[发明专利]制备甲基四烯物的方法

说明书

本发明公开了一种本发明制备甲基四烯物（5ST）的方法，用于制备地塞米松的重要中间体甲基四烯物，以化合物1(烯酸)为原料，经脱羧得到化合物2，再经消除得到化合物3，最后脱氢得到最终产物甲基四烯物；反应式如下：本发明以化合物1(烯酸)为原料，经脱羧、消除和脱氢三步反应便得到目标产物，甲基四烯物的重量收率为55%，产物纯度98%以上，具有很强的成本竞争力。同时反应温和，绿色环保，成本低廉，易放大，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种化学品的制备方法，具体涉及一种制备甲基四烯物的方法。

背景技术

甲基四烯物（5ST）是一种非常重要的医药中间体，市场前景很大，作为起始原料可用于合成地塞米松等多种药物。地塞米松属于肾上腺皮质激素类药，具有抗炎、抗过敏、抗休克的作用，临床上主要用于过敏性及自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎，支气管哮喘，皮炎等过敏性疾病。

目前，甲基四烯物（5ST）主要是以霉菌脱氢物为原料，经脱水和还原反应制备。中国发明专利文献CN101979399A公开了此类路线，如下所示。但是霉菌脱氢物的价格不低，导致甲基四烯物的价格居高不下。

除此以外，中国发明专利文献CN201510779101.8公开了以二羟黄体酮脱氢物为原料通过两步消除反应得到甲基四烯物（5ST）。

二羟黄体酮脱氢物 消除物 甲基四烯物（5ST）

现有路线中的起始底物，无论是霉菌脱氢物还是二羟黄体酮脱氢物都是需要由最起始的甾体原料双烯或4AD经过多步合成得到，价格昂贵，工艺复杂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种制备甲基四烯物的方法，它可以简化制备工艺、降低制备成本。

为解决上述技术问题，本发明制备甲基四烯物的方法的技术解决方案为，用于制备地塞米松的中间体甲基四烯物，包括以下步骤：

第一步，脱羧反应：在反应瓶中加入化合物1和氢氧化钠水溶液，加热搅拌，溶清后滴加酸，滴加完毕后，加入氨水调pH至碱性；滴加双氧水溶液，保温，在脱羧反应温度下进行脱羧反应；反应结束后，过滤，于60℃下减压烘干，得化合物2，反应式为：

进一步地，所述氢氧化钠水溶液的浓度为0.1～0.5mol/L；化合物1与氢氧化钠水溶液的配比为1W:30W～1W:6W。

进一步地，所述酸为钼酸催化剂，钼酸催化剂的浓度为0.01～0.1mol/L；化合物1与钼酸催化剂水溶液的配比为1W:30W～1W:2W。

进一步地，所述氨水调pH至碱性的pH值为8～11。

进一步地，所述化合物1与双氧水溶液的配比为1W:22.6W～1W:5.7W。

进一步地，所述脱羧反应温度为15～40℃，脱羧反应时间为2～10小时。

第二步，消除反应：在反应瓶中加入一定量水、浓硫酸和冰醋酸，降温至5～10℃，加入化合物2，保温，在消除反应温度下进行消除反应，TLC检测无原料点时，降至室温，加入水，水析1小时，过滤，于60℃下减压烘干，得到化合物3，反应式为：

进一步地，所述化合物2、水、浓硫酸和冰醋酸的比例为1W:5W:18.4W:2.1W～1W:1W:5.52W:0.21W。

进一步地，所述消除反应温度为20～40℃，消除反应时间为2～10小时。