[发明专利]一种盐酸丙卡特罗颗粒剂

说明书

本发明属于医药领域，涉及一种盐酸丙卡特罗颗粒剂及其制备方法。盐酸丙卡特罗颗粒剂由盐酸丙卡特罗和至少由乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、氯化钙和棕榈酰天冬氨酸二乙酯组成的辅料制成。该颗粒剂采用流化喷雾法制备，以氯化钙为母粒，将盐酸丙卡特罗与甘露醇、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和棕榈酰天冬氨酸二乙酯配制的混悬液喷至氯化钙母粒表面制备而成。该颗粒剂溶化快不卡喉、含量均一度高、流动性高、吸湿性低、脆碎度低、稳定性高，其制备方法工艺简单、对设备要求较低、耗能低便于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种盐酸丙卡特罗颗粒剂。

背景技术

盐酸丙卡特罗，英文名Procaterol Hydrochloride，化学名称5-(1-羟基-2-异丙胺基丁基)-8-羧基喹诺酮盐酸盐半水合物，分子式C16H22N2O3·HCl·1/2H20 ，分子量335.83，CAS号62929-91-3，是一种中效β2肾上腺素受体激动剂，对支气管平滑肌的β2 肾上腺素受体有较高的选择性，能够舒张支气管平滑肌，并具有一定的抗过敏作用和促进呼吸道纤毛运动作用，已被批准用于于支气管哮喘、喘息性支气管炎、伴有支气管反应性增高的急性支气管炎、慢阻肺等疾病的治疗。关于盐酸丙卡特罗单独或联合用于治疗肺炎的临床试验也已显示出良好的效果（仇丽华, 厉娜. 盐酸氨溴索加盐酸丙卡特罗治疗小儿肺炎的临床疗效观察[J]. 现代诊断与治疗, 2014, (5): 1061-1062）。目前我国已批准四川大冢制药有限公司等14家企业的盐酸丙卡特罗及其药物制剂产品上市。其药物剂型多数为片剂，另外也存在胶囊剂和口服溶液剂型。盐酸丙卡特罗颗粒剂目前仅有一家产品被批准上市（陈爱瑛,徐世芳,姜丽霞. 高效液相色谱法测定盐酸丙卡特罗滴丸含量及有关物质[J].中国医院药学杂志, 2007，27（05）：703-704.）。

盐酸丙卡特罗属于极微量给药的药物，每日给药1～2次，儿童每次25μg，成人每次50μg。用药剂量过少会导致缺乏药效，用药超量则可能导致心律不齐、心动过速、血压降低、振颤、神经过敏、低钾血症、高血糖等诸多不良反应。必要时需要通过洗胃等方法清除药物，并需要根据不良反应症状紧急处理。出现心律不齐等不良反应时，采用心得安等β阻滞剂会有一定改善效果，但可能使气道阻力上升。因此，盐酸丙卡特罗口服剂型的含量均一性问题是影响患者用药安全的主要因素之一。良好的含量均一性，不仅有利于药效的维持，也有利于降低不必要的毒副作用。

另一方面，哮喘发作往往具有急性发作的特点，且儿童和老年等体制较弱的患者相对较多。儿童用药往往依从性较差，不仅需要在口服制剂经加入甜味剂等解决口味问题，还需要解决儿童用药的卡喉问题，即口服固体制剂进入儿童口内后由于不能迅速吸水膨胀产生崩解和吸收，导致吞咽困难的问题。而老年患者由于唾液分泌减少，同样存在这一问题。

另外，盐酸丙卡特罗在水分和空气的存在下容易氧化，因此喷雾吸入给药不利于其药物稳定性，目前国外正在研发其干粉吸入剂以克服其易于氧化、有效期短的问题。制药公司Parke-Davis/Warner-Lambert早在1984年已经研究了一种防止盐酸丙卡特罗氧化的稳定剂，该稳定剂由一价金属和月桂基硫酸铵的铵盐组成，可在酸性环境下，提高盐酸丙卡特罗的抗氧化能力，但该稳定剂迄今尚未投入商业应用，可能是由于其人体安全性问题或稳定效果尚不理想而被放弃（美国专利公开号US4616022 A，申请人Warner-LambertCompany，申请日1984年8月17日）。因此，如何通过改变药物配方或制备工艺，提高盐酸丙卡特罗的抗氧化能力和稳定性，是目前盐酸丙卡特罗制剂技术亟待解决的问题之一。