[发明专利]一种大黄酸制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体地说，本发明涉及一种大黄酸制备方法。

背景技术

大黄是一种重要的中药，以大黄和以大黄为主的复合制剂在现代医学临床上应用广泛，效果良好，目前，开发各种医疗保健产品，大黄中大黄蒽醌化合物主要以甙类、酯类和游离态形式存在，人们通过一定的物理化学方法，提取大黄酸(Rhein)、大黄素(Emodin)、大黄酚(Ch rssophanol)等有效成分，天然大黄中大黄酚的含量较大，但其生理活性远不及大黄酸、大黄素强，大黄酚没有得到很好利用，已有报道人工合成大黄酸的方法，但过程复杂，国内至今未见有关报道，鉴于大黄酚具有大黄酸分子的基本结构，本研究提出了一种以天然大黄中提取得到的大黄酚为起始原料合成大黄酸的新工艺。

发明内容

本发明提供了一种大黄酸制备方法，为克服现有技术方法制备大黄酸反应试剂毒性大，生产成本高，反应条件苛刻，产品品质差，本发明旨在于提供一种反应条件温和、合成路线简单、收率高，且能工业化制备高大黄酸的新方法。

为实现上述目的，本发明采用以下的技术方案：

一种制备高纯度大黄酸的方法，其化学反应式如下：

以化合物大黄酚为原料，通过乙酰化反应得到中间体二乙酰大黄酚，中间体二乙酰大黄酚经过高氯酸钠氧化反应得中间体二乙酰大黄酸，中间体二乙酰大黄酸在碱性条件下脱去乙酰保护基得到大黄酸。

优选的，所述制备高纯度大黄酸的方法，具体操作如下步骤：

(1)将大黄酚在醋酸酐中以一定比例混合，在0～10℃下滴加二异丙基乙胺，原料在醋酸酐溶剂存在的下发生乙酰化反应，保温回流反应4～6个小时，生成中间体二乙酰大黄酚，反应降温，析出固体，过滤后，滤饼用水打浆处理得到中间体二乙酰大黄酚；

(2)将步骤(1)所得的中间体二乙酰大黄酚溶解于乙酸和乙酸酐的混合溶剂内，加入一定当量的高氯酸钠水溶液、在50～55℃温度进行反应，原料反应完毕后，反应液加入冰水中，搅拌、析晶、过滤，水洗，用1,4-二氧六环重结晶、干燥，即得中间体二乙酰大黄酸；

(3)将步骤(2)所得的中间体二乙酰大黄酸加入到碳酸钾溶液中，加热至45～55℃条件下，保温反应2个小时，反应完毕后，反应液用盐酸水溶解调节pH值至2～3，降温至0～10℃，搅拌析晶，析出大黄酸，过滤，水洗，大黄酸粗品用冰醋酸进行重结晶，烘干即得高纯度的大黄酸纯品。

优选的，步骤(2)中所述的高氯酸钠可替换为高锰酸钾、次氯酸钠、亚氯酸钠、琼斯试剂中任意一种。

优选的，步骤(2)中所述高氯酸钠是中间体二乙酰大黄酚投料当量的25％～100％。

优选的，步骤(3)中所述碳酸钾可替换为碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠。

优选的，步骤(3)中所述的冰醋酸可替换为DMAC、DMF。

本发明克服了现有技术方法制备大黄酸反应试剂毒性大，生产成本高，反应条件苛刻，产品品质差的问题，反应条件温和、合成路线简单、收率高，工艺简洁，经济，适合工业化生产。

具体实施方式

为了本发明易于了解明白，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。

实施例一

(1)二乙酰大黄酚的制备

把精制过的大黄酚28g(0.114mol)加入600mL醋酸酐的溶液中，降温至0～10℃，滴加二异丙基乙胺，升温至回流，保温反应6h，将反应物降温至0℃左右，冷却搅拌，析晶，抽滤析出黄色固体，用去离子水洗涤三次，干燥，得到中间体二乙酰大黄酚针状晶体34.6g(收率89.7％)，mp.207—209℃。

(2)二乙酰大黄酸的制备

将中间体二乙酰大黄酚50g(0.148mol)溶于1000mL乙酸酐和冰醋酸混合液(1∶10)中，在50℃左右滴加高氯酸钠溶液(11g高氯酸钠溶于100mL去离子水中,，再加入冰醋酸100mL)，高氯酸钠投料当量是中间体二乙酰大黄酚投料当量的25％～100％，优选25％～50％，约10min加完，加完后升温至50—55℃继续搅拌反应4h，然后再将反应悬浮物缓慢加到2000mL冰的去离子水中，用冰水冷却结晶，待产物完全析出后，抽滤沉淀，水洗、干燥后粗品用500mL的1,4-二氧六环重结晶，得到中间体二乙酰大黄酸淡黄色结晶35.4g(收率65％)。

(3)大黄酸的制备