[发明专利]极性氨基酸苄酯修饰的菠菜素、其合成、活性评价及应用

说明书

极性氨基酸苄酯修饰的菠菜素、其合成、活性评价及应用，本发明公开了下式的3H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶‑6‑甲酰‑[N‑(Cl‑CH₂C＝NH)‑Orn]‑AA‑OBzl(式中AA选自L‑Met,L‑Asn,L‑Arg(NO₂),L‑Ser,L‑Tyr,L‑Thr,L‑Glu(OBzl),L‑Asp(OBzl)和L‑Gln残基),公开了它们的制备方法,公开了它们对肿瘤生长的抑制作用，公开了它们的抗炎活性。因而本发明公开了它们在制备抗肿瘤抗药物及抗炎药物中的应用。

技术领域

本发明涉及3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-[N-(Cl-CH2C＝NH)-Orn]-AA-OBzl,涉及它们的制备,涉及它们对肿瘤生长的抑制作用，进一步涉及它们的抗炎及抑制PAD4活性。本发明属于生物医药领域。

背景技术

恶性肿瘤严重威胁人类健康。通常10％-15％肿瘤患者只能存活5年。在过去的30年里这种困难的局面尚未显著有所改善。炎症则会进一步恶化肿瘤患者的预后。至今，更没有可预防炎症的抗肿瘤药物用于临床。发明具有抗肿瘤和抗炎双重作用的药物是抗肿瘤药物研究的前沿。发明人曾经公开下式的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ala,L-Val,L-Met,L-Asp(OBzl)残基)在100nmol/kg和20nmol/kg剂量下显示一定的抗肿瘤活性。通过进一步研究发明人认识到，在3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl(式中AA的定义同上)的Met残基替换为Orn残基，并以2-氯乙酰亚氨基修饰它的侧链氨基，不仅可以提高抗肿瘤活性，而且可以发挥抗炎活性。通过这种修饰，获得的下式的具有抗肿瘤和抗炎双重活性的化合物，具有良好的临床应用前景。根据这些认识，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供13H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-[N-(Cl-CH2C＝NH)-Orn]-AA-OBzl(式中AA选自L-Met,L-Asn,L-Arg(NO₂),L-Ser,L-Tyr,L-Thr,L-Glu(OBzl),L-Asp(OBzl)和L-Gln残基)。

本发明的第二个内容是提供3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-[N-(Cl-CH2C＝NH)-Orn]-AA-OBzl的合成方法，该方法包括：

(1)L-组氨酸在浓硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成(6S)-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸；

(2)(6S)-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯化得到(6S)-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯；

(3)(6S)-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯氧化得到3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯；

(4)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯皂化得到3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸；

(5)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸与L-Orn(Boc)-OBzl偶联得到3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Orn(Boc)-OBzl；

(6)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Orn(Boc)-OBzl氢解脱苄得到3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Orn(Boc)；