[发明专利]一种抗癌药物羊毛甾醇衍生物的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种抗癌新型药物羊毛甾醇衍生物的制备方法。该方法以羊毛甾醇为起始原料经叔丁基二甲基硅(TBS)保护生成中间体LD‑a，中间体LD‑a在四氧化锇(OsO4)的作用下发生Sharpless不对称双羟基化反应生成临二醇类化合物LD‑b，在三乙胺碱性条件下LD‑b化合物发生Swern氧化生成α‑羟基酮化合物LD‑c，LD‑c与乙酸酐发生酰化反应得到中间体LD‑d，LD‑b经过脱TBS保护得到中间体LD‑e，最后经过环氧化得到目标羊毛甾醇衍生物LD。本发明各步反应条件比较温和、合成步骤短、避免使用剧毒或昂贵的试剂、制得的产物纯度高，可用于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种可用于治疗癌症的新型羊毛甾醇衍生物的合成方法。

技术背景

研究发现羊毛甾醇很可能能够防止导致白内障的蛋白质凝聚想象。实验使用羊毛甾醇对犬类、兔子、人的眼晶状体进行治疗，发现晶状体的浑浊程度和白内障的体积都减小了，症状减轻，视野变得更加清晰。滴眼液中含有羊毛甾醇成分被证明是一种有效的治疗白内障的方法。这一研究成果为那些无法采取手术的白内障患者带来了福音。羊毛甾醇可从链状的角鲨烯关环制备，大量的羊毛甾醇需从羊毛脂内的非皂化物中提取。由于羊毛甾醇四环三萜类的特殊骨架构型，经常被用于药物的研究与开发。

我们之前的研究在WO 2014117710 A1及它的同族专利US 9522935B2报道，以羊毛甾醇为原料，对其结构进行改造，合成了一系列的羊毛甾醇衍生物 (LD)，发明中的化合物具有新作用靶点，基本无毒副作用等特点，是一类新的抗肿瘤药物。动物实验数据表明，化合物LD对多种实体肿瘤，如肝癌和胰腺癌有非常好的抑制作用，是一个在中美两国都有很好销售前景的创新药物，其作用位点是Rho信号传递通道中的一个磷酸激酶Rac-1。例如，LD030与Rac-1结合，干扰了Rac-1调节JAK2/STAT3的蛋白质表达，进而对肿瘤生长产生了抑制作用。LD属于新的化合物，没有其他的文献资料报道过，专利提供的合成路线：

该方法也是以羊毛甾醇为原料，经过上保护、双羟基化、氧化、环氧化、酰化、脱保护得到LD，然而，该体系的反应时间长，收率不高，合成的量少，且多次用到重金属催化剂不利于工业化生产及符合临床药用的要求。

发明内容

本发明的合成方法对各步反应关键工艺，包括各步反应的反应方法、反应溶剂、投料量、反应温度、后处理方式等工艺参数进行优化，优化后的工艺减少了过柱次数，降低了产品生产成本，提高了合成效率。此工艺方法，足以支持生产 50g/批批量产物的放大研究并且制得的产物纯度高，具有良好的工业化利用价值。

本发明是通过以下技术方案和步骤来实现上述目的的。一种抗癌新型药物羊毛甾醇衍生物的制备方法，该方法的合成工艺路线如下：

其特征在于以羊毛甾醇为起始原料经分别经上保护、Sharpless不对称双羟基化、Swern氧化、乙酰化、脱保护、环氧化反应最终得到目标物LD，过程中得到相应的中间体LD-a、LD-b、LD-c、LD-d、LD-e。具体包括以下反应步骤： a.LD-a的制备：

羊毛甾醇在二氯甲烷溶剂中，以2,6-二甲基吡啶为碱，和叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯反应得到LD-a化合物。

b.LD-b的制备

LD-a在氧化剂N-甲基-N-氧化吗啉和催化剂四氧化锇的存在下，以四氢呋喃和丙酮为混合溶剂，发生Sharpless不对称双羟基化反应生成临二醇类化合物 LD-b。

c.LD-c的制备

LD-b以二氯甲烷和四氢呋喃为混合溶剂，在氧化剂的作用下发生氧化生成α- 羟基酮化合物LD-c。