[发明专利]生物细胞芯片高通量、高内涵、并行成像装置及筛选系统

说明书

本发明公开了一种生物细胞芯片高通量、高内涵、并行成像及筛选系统，该成像装置包括样本台、光源组件、一级成像组件、二级成像组件和探测器，一级成像组件通过共光轴成像的方式对生物细胞芯片的细胞岛阵列区域在第一成像面整体完成第一次成像，第一成像面上的第一次成像图像包括以阵列形式隔开布置的第一孔有效区域；二级成像组件通过分光路成像的方式对各第一孔有效区域在探测器的探测面上分别完成第二次成像，探测器的探测面上的第二次成像图像包括以阵列形式隔开布置的第二孔有效区域，并且相邻两第二孔有效区域的间隙由二级预设放大倍率确定。发明可实现对生物细胞芯片各孔有效区域的无间隙成像，最大化相机像素的利用率，由此开展高通量、高内涵、并行成像和筛选。

技术领域

本发明涉及成像技术领域，特别是涉及一种生物细胞芯片高通量、高内涵、并行成像装置及筛选系统。

背景技术

术语解释：“高通量”对应的是“大视场”，“高内涵”对应的是“高分辨率”，“并行”对应的是的“多孔同步”成像。

高通量高内涵筛选技术是指在保持细胞结构和功能完整性的前提下，同时检测样品对细胞形态、生长、凋亡、代谢途径及信号转导等各个环节的影响，确定其生物活性和潜在毒性。与蛋白等分子水平筛选相比，细胞水平的筛选免去了对靶标蛋白的纯化，使靶标蛋白的构象及所处的环境更接近天然的生理状态。因此，高内涵筛选技术已经是药物筛选、功能基因的筛选以及生命科学其它研究必不可少的研究工具。其中，近年来发展最快、最有应用前景的技术是细胞芯片。

细胞芯片中的细胞生长在具有微纳米结构的器件上，与此同时，各种化学、生物、机电等不同种类刺激可以按照某种时空可控方式作用于细胞，其效果可以通过观察细胞的形态或者内在信号变化来表征。细胞芯片发展得益于细胞生物学本身和微纳米技术的进步。一方面，细胞的种类、数目乃至甚至生长维度等培养技术不断地成熟，推动着多细胞芯片、3D培养芯片，甚至器官芯片的发展。更重要的是，细胞芯片可以充分发挥细胞这一生物体基本的结构和功能单位的特点，使得诸多细胞生物学成熟技术，如免疫荧光、RNAi技术、CRISPR/Cas9等靶向基因编辑技术等可以整合使用，极大地提高研究效率。另一方面，微纳米器件结构和功能的不断多样化，使得芯片上的细胞的生长微环境更像体内，与此同时，光机电等信号的刺激和检测也极大地丰富细胞的干预研究乃至表征效率。其中，最具有代表性的工作就是斯坦福大学的Steven Quake开发的微流控芯片技术。与其它高通量筛选技术一样，细胞芯片技术也有各自的优缺点。需要根据研究目的、细胞种类、转染效率等诸多因素做出最优选择，同时也需要在通量与准确性两个相互矛盾的参数中做出妥协选择。理想筛选情况当然是高通量及高准确性兼顾。筛选通量容易理解，准确性主要是指芯片上细胞相对于人体体内对应细胞的生理和病理状态差别。最后就是，与细胞芯片整合使用的干扰技术或者检测方法的兼容程度和方便程度。前面提到的多细胞芯片、器官芯片和微流控芯片等现有细胞芯片技术，甚至未来一段时间该方向的发展趋势，将无一不是围绕提高通量、准确性等这些要素展开。

由于化合物在分子量、亲水-憎水性等方面存在巨大差异，在评估它们药效的同时，又要控制点之间交叉污染是非常有挑战性的工作，因此，化合物芯片一直是细胞芯片领域的难点。早在2004年，MIT的David M.Sabatini教授和哥伦比亚大学Brent R.Stockwell实验室就开始尝试过利用可降解材料包被不同化合物来制备化合物芯片。2008年，加州大学伯克利分校Douglas S.Clark和伦斯勒理工学院Jonathan S.Dordick实验室，进一步将细胞和化合物混合点印在芯片上。由于这些芯片加工复杂、假阴性太高，很难大规模推广使用。