[发明专利]一种制备乙酰唑胺中间体的工艺

说明书

本发明属于医药合成领域，特别涉及一种制备乙酰唑胺中间体的工艺：以氨基硫脲和二硫化碳为反应物，以吡啶与哌啶的混合物为溶剂，反应后提纯、烘干，得到2‑氨基‑5‑巯基‑1，3，4‑噻二唑，即乙酰唑胺的中间体。

技术领域

本发明属于医药合成领域，特别涉及一种制备乙酰唑胺中间体的工艺。

背景技术

乙酰唑胺是一种新型的非汞利尿剂，其作用机制是通过抑制碳酸脱水酶而发挥利尿作用，后又有临床报道，该药对心脏机能不全所引起的水肿、青光眼、癫痫症等病症也有很好的治疗效果。

乙酰唑胺于1950年由Miller等人首次合成，其合成方法为：

2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑是合成乙酰唑胺的关键中间体，目前有报道的几乎所有乙酰唑胺的制备工艺均是经过该中间体的乙酰化、氯化和氨化三个过程得到的。

然而，在现有报道的技术路线中，普遍存在产品收率低的问题，实际生产中更是达不到文献报道的收率值。造成实际收率不高的主要原因是环合产物中间体2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑中存在2，5-二氨基-1，3，4-噻二唑杂质，且由于这两种环合产物在主体结构上高度类似，存在彼此间相似相容的情况，因此即使经过多道工序，2，5-二氨基-1，3，4-噻二唑杂质还是不容易从目标产物中被分离出去，从而使后续的乙酰唑胺产品合格率降低。

发明内容

为克服上述现有技术中存在的缺陷与不足，旨在保证关键中间体2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑良好的收率和纯度，进而提高乙酰唑胺的产品合格率，本发明提供了一种制备乙酰唑胺中间体的工艺：

以氨基硫脲和二硫化碳为反应物，以吡啶与哌啶的混合物为溶剂，反应后提纯、烘干，得到2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑，即乙酰唑胺的中间体，

其中，氨基硫脲和二硫化碳的重量比为1：1.67～2.09，

吡啶与哌啶的体积比为5～20：1，

反应的温度为80～130℃，反应时间为5小时，

反应后的提纯操作为，蒸馏除去溶剂及过量的二硫化碳，所得固体以稀碱溶解，加入活性炭脱色并过滤，滤液中加酸析出固体，过滤，滤饼水洗三次，

其中，稀碱为溶质质量分数为20％的氢氧化钠水溶液，酸为浓盐酸。

本发明的有益效果在于：通过改变溶剂类型并控制相关工艺参数，有效抑制了以2，5-二氨基-1，3，4-噻二唑为主的副产物的出现，但是却不妨碍目标产物2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的生成，从而显著提高了2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的收率及纯度，再依次经过乙酰化、氯化和氨化反应得到乙酰唑胺，该方法可操作性强，工艺成熟，能够有效解决乙酰唑胺产品合格率低，质量不稳定的问题。

将本发明所制备的2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑经过乙酰化、氯化和氨化三个反应步骤后得到终产品乙酰唑胺：

在2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑中加入冰醋酸和醋酸酐进行反应，反应结束后加冰水，以氯气通入体系中，通毕过滤，滤饼经水洗，得2-乙酰氨基-5-磺酰氯-1,3,4-噻二唑；

将2-乙酰氨基-5-磺酰氯-1,3,4-噻二唑加入到氨水中，保温反应，反应毕加冰水，以硫酸中和体系，过滤，滤饼经水洗并以水重结晶两次，得终产品乙酰唑胺。

具体实施方式

实施例1