[发明专利]来氟米特晶型化合物、制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种来氟米特的晶型化合物，所述晶型在XRD图谱中上2θ角度为：8.04°±0.2°、10.83°±0.2°、14.29°±0.2°、18.72°±0.2°、20.48°±0.2°、24.92°±0.2°处具有特征衍射峰，所述晶型在稳定性上优于现有报道的其他所有晶型，纯度高且重现性好；本发明还公开了一种制备方法，所述制备方法简单，易于实现；还提供了本发明晶型化合物在制剂和医药领域的应用。

技术领域

本发明涉及一种来氟米特新晶型化合物/制备方法及其应用，属于医药晶型领域。

背景技术

来氟米特(Leflunomide)，化学式：C₁₂H₉F₃N₂O₂，化学名：N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺，结构式如下：

是一个具有抗增殖活性的异唑类免疫调节剂，用于治疗风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。其活性代谢物特立唑胺，也被开发用于多发性硬化症。来氟米特目前有三种晶型报道，专利申请CN02104574中报道了晶型I和晶型II。晶型Ⅰ具有特定的X-射线衍射图谱，在2θ角度为16.70°、18.90°、23.00°、23.65°和29.05°处有强的衍射峰，而在2θ为8.25°、12.65°、15.00°、15.30°、18.35°、21.25°、22.15°、24.10°、24.65°、25.45°、26.65°、27.40°、28.00°和28.30°处有弱的衍射峰。晶型II具有特定的衍射峰，在2θ角为10.65°、14.20°、14.80°、16.10°、21.70°、23.15°、24.40°、24.85°、25.50°、25.85°、26.90°和29.85°有强的衍射峰，在7.40°、9.80°、13.10°、15.45°、16.80°、20.70°、21.45°、22.80°、23.85°、27.25°和28.95°有弱的衍射峰。在10℃—40℃下，晶型I会缓慢转变成晶型II。在50℃以上，晶型II转化为晶型I。

专利申请CN00817283中的报道了晶型III，晶型III为N-甲基吡咯烷酮的溶剂化合物，不适合药用。晶型I在室温情况下会缓慢转变成晶型II，晶型II在高温下转化成晶型I。晶型I和晶型II均不稳定，目前市场上的原料药多数为晶型I与晶型II的混晶，这不仅影响了原料药和制剂的生产质量，更会影响到制剂的稳定性。基于这种情况，筛选并开发高稳定性的来氟米特新晶型，对于来氟米特药物的开发具有重大意义。

发明内容

为了找到稳定的来氟米特新晶型化合物，申请人进行了大量的晶型化合物筛选，提出了一种稳定性高的具有式I结构式的来氟米特新晶型化合物，根据发现顺序和行业命名，命名为晶型IV。

本发明提供了一种来氟米特晶型化合物，该化合物为新晶型化合物，其中，所述晶型化合物在XRD图谱的2θ角度位置为8.04±0.2°、10.83±0.2°、14.28±0.2°、18.66±0.2°、20.48±0.2°和25.13±0.2°处有特征衍射峰。

本发明还提供了一种来氟米特晶型化合物，其中，所述晶型化合物在XRD图谱的2θ角度位置为8.04±0.2°、10.83±0.2°、12.26±0.2°、14.28±0.2°、16.82±0.2°、18.66±0.2°、20.48±0.2°、21.79±0.2°、24.68±0.2°、25.13±0.2°、25.88±0.2°和27.13±0.2°处有特征衍射峰。