[发明专利]2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸的合成方法

说明书

本发明涉及一种2‑正丙基‑4‑甲基苯并咪唑‑6‑羧酸的合成方法。3,5‑二甲基硝基苯经硝酸/浓硫酸硝化反应，生成中间产物Ⅱ 3,5‑二甲基‑1,2‑二硝基苯；中间产物Ⅱ在乙醇溶液中，Pd/C催化氢化反应，得中间产物Ⅲ 3,5‑二甲基‑1,2‑苯二胺；中间产物Ⅲ在多聚磷酸溶液中，与正丁酸反应，得到中间产物Ⅳ 2‑正丙基‑4，6‑二甲基苯并咪唑；中间产物Ⅳ在醋酸溶液中，经钴盐空气液相氧化反应，得产物V 2‑正丙基‑4‑甲基苯并咪唑‑6‑羧酸。本发明操作简单，原料易得，所用溶剂均能回收套用，产品含量可达95％以上，收率高达73.2％，污染少，适合于工业化生产。

技术领域

本发明属化学制药技术领域，具体涉及一种替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸的合成方法。

背景技术

替米沙坦(telmisartan)，作为一类新型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂降压药，其独特的新型双苯并咪唑结构，保证了高度受体亲合力及优越的药代动力学特性，同时又具有先进的作用机理，平稳降压，不反弹，长效高效，耐受性好，靶向选择，副作用小，适应性好等诸多优势，临床用于原发性高血压的治疗，对高血压患者具有良好疗效。

二十几年来，国内外学者在替米沙坦的生产工艺和技术上做了大量的研究，提出了许多新工艺和新技术，主要是以甲苯衍生物和苯并咪唑衍生物为原料的两类合成路线。

2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸是合成替米沙坦的一个重要中间体。1993年RIES等(Med.Chem.，1993，36(25):4040-4051)以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯为起始原料，与正丁酰氯在氯苯下进行酰化反应，然后用发烟硝酸和浓硫酸的混酸进行硝化反应，硝化产物在钯/炭催化下进行氢化得到3-甲基-4-正丁酰胺基-5-氨基苯甲酸甲酯。再在冰醋酸的作用下回流环合形成核心苯并咪唑，经氢氧化钠水解，得到2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸。

湖北省化学研究院曹威等人(甘肃石油和化工，2010，(2)：18-22)对2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的合成工艺进行了优化研究，确定以3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯为原料，经过还原、环合、水解3步反应制得目标产物，总收率为76.3％。

CN101983962A，一种替米沙坦原料药的制备工艺，其中公开的内容有：以3-甲基-4-硝基-苯甲酸为起始原料,经酯化、还原得到4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯,经酰化、发烟硝酸硝化、还原、环合、水解得到2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸。

2010年HanseImami申请的专利(WO,2010149360)报道了以廉价的邻甲基苯胺为起始原料，通过正丁酰氯酰基化、Br/H₂O₂体系溴化、钯催化引入氰基、混酸硝化、铁粉-冰醋酸体系还原关环、浓盐酸水解共6步反应合成2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸，总收率为4％。该路线起始原料邻甲基苯胺价格便宜、路线较短，缺点是导入氰基需要使用到亚铁氰化钾剧毒品，且溶剂DMF回收困难，后处理繁琐；硫酸和浓盐酸等腐蚀性化学品，可操作性较差，污染严重。该工艺不适合工业化生产。

Buechime申请的专利(WO,201081670)报道了以2-甲基-6-硝基苯胺为原料，通过HBr/H₂O₂溴化、Na₂S₂O₄还原关环、把催化引入羰基和氢氧化钠水解共4步反应合成2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸。4步反应收率高达54％。但是用保险粉做还原剂需要量大。另外，由于Na₂S₂O₄遇水易分解放出SO₂气体污染环境，因此其工业应用受到限制。