[发明专利]通过麦角菌发酵废料制备麦角新碱的方法

说明书

本发明公开了一种通过麦角菌发酵废料制备麦角新碱的方法，所述方法包括（1）在含水的碱性条件下，使用有机溶剂对麦角菌发酵废料进行萃取，所得萃取物备用；（2）将步骤（1）的萃取物在异构化溶剂中，碱作用下加热发生异构化反应，分离纯化，得到麦角新碱。本发明过程简单、稳定性好、生产成本低，得到的产物纯度高，产率大，适于工业化放大生产，同时本发明可有效提高废料的利用率，降低药用麦角新碱的制备成本。

技术领域

本发明涉及麦角新碱的制备方法。

背景技术

麦角新碱的化学结构简式如下：

，

其可用于治疗妇科产后出血等多种症状，一度是妇产科临床常用的重要药物。其原料药生产工艺始于20世纪60年代，但因原料短缺、市场需求量相对于可有效降低生产成本的批量生产的生产量偏低等原因，至1985年已正式全面停产。

但因其见效快，且效果持续性好、持续时间长，在临床上仍有不可替代的需求，众多产科专家也一直呼吁其恢复上市。

麦角新碱常见的制备方法包括以麦角作为原料进行提取或利用麦角菌进行生物合成，其中提取法受原料产地、气候条件等限制明显，不能在短期内进行大量生产，且提取时需要损耗大量的原料，对种植田的资源浪费极其显著，通过麦角菌发酵的生物合成法能够有效克服提取法的上述缺陷，但在发酵过程中，体系内除药用麦角新碱外，还存在不同构型的麦角酸和其它构型的麦角新碱，除了作为药物的部分被提取出之外，剩余的部分通常作为废料处理。

为了有效降低麦角新碱制造成本，从而恢复其上市，对麦角菌发酵废料的利用显然非常必要。

发明内容

本发明的目的在于提出一种通过麦角菌发酵废料制备麦角新碱的方法。

本发明的技术方案如下：

通过麦角菌发酵废料制备麦角新碱的方法，其包括以下步骤：

（1）在含水的碱性条件下，使用有机溶剂对麦角菌发酵废料进行萃取，所得萃取物备用；

（2）将步骤（1）的萃取物在异构化溶剂中，碱作用下加热发生异构化反应，分离纯化，得到麦角新碱；其中，步骤（2）所述碱选自DBU、DBN、DMAP中的一种或多种。

实验发现，步骤（2）的碱选择DBU、DBN或DMAP时，目标产物的光学纯度可以达到90%以上，尤其是选择DBU或DBN时，光学纯度更高。

步骤（1）中，所述有机溶剂选自氯代甲烷或氯代甲烷与C1-C5醇类溶剂的混合溶液。

所述醇类溶剂中的“醇”，是指分子中含有跟烃基或苯环侧链上的碳结合的羟基的化合物，本发明所述溶剂主要是指液态溶剂。常见的C1-C5的醇类溶剂有甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、1-戊醇等，本发明一个具体实施方式中选自C1-C3的醇类溶剂，如甲醇或乙醇。

异构化反应，是指由一个化合物转变为其异构体的反应。本发明中是将麦角菌发酵废料中的麦角新碱异构体通过异构化反应转化为麦角新碱。

其中，所述氯代甲烷为二氯甲烷或三氯甲烷，醇类溶剂选自甲醇或乙醇。

其中，C1-C5醇类溶剂在混合溶液中的含量大于0%小于等于20%（体积比）。本发明一个具体实施方式中，含量选自10%~20%。

其中，步骤（1）中，使用的碱应选自水溶性碱，可以选自无机碱或/和叔丁醇钾；进一步选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾；本发明一个具体实施方式中，使用了碳酸钠或碳酸氢钠。

其中，步骤（1）中，所述碱性条件的pH为8-10，进一步选择使用的pH为8-9。