[发明专利]一种依泽麦布的合成新工艺

说明书

本发明公开了依泽麦布的制备工艺，以4‑氟溴苯和环戊酮为原料经过缩合反应得到2‑（4氟苯基）环戊酮（化合物C1），再通过不对催化的baeyer‑villiger氧化反应得到(S)‑6‑（4‑氟苯基）四氢‑2‑氢‑吡喃‑2‑酮（化合物C2），再和4‑苄氧基苯亚甲基‑4‑氟苯胺反应得到化合物C3，化合物C3再经过钯碳氢化脱苄基反应后得到依泽麦布,本工艺路线采用不对称催化反应法得到具有高度手性的重要中间体化合物C2，所涉及的反应步骤简洁，使用的溶剂安全环保，手性选择高，操作简便，总收率高。

技术领域

本发明涉及一种依泽麦布的制备工艺，属药物合成技术领域。

背景技术

依泽麦布(Ezetimibe)的化学名称是：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，结构式如下式所示：

依泽麦布(Ezetimibe)别名依折替米贝、依替米贝，商品名为益适纯(EZETROL)，由先灵葆雅(Schering-Plough)公司和美国默沙东公司(在美国和加拿大被称为默克)共同研制开发的首个也是唯一一个选择性胆固醇吸收抑制剂的降脂药物，该药于2002年11月在德国首次上市，随后在美国上市，也是第一个获得美国FDA批准上市的胆固醇吸收选择性抑制剂类药物，2006年我国批准上市，已进入我国多个省份的医保目录；目前世界上已在90多个国家上市。

目前报道的合成方法中都存在反应步骤过多的不利条件，在中国医药工业杂志(2004，35，251～253)中报道的依泽麦布的合成路线图解中总结了四种合成方法，反应步骤基本都在6步以上，如在期刊Org.Pro.Res.&Dev.2009,13,907～910中报道的合成路线一共涉及9步反应，合成路线如下式所示：

其中平行步骤中还涉及一步格氏试剂的制备反应，反应步骤冗长，总收率滴。在期刊Synth.Commun.2016,46,1687～1693中报道的合成路线涉及6步反应，反应路线如下：

该路线为近年来报道的合成步骤最短的合成研究。而本发明所公开的合成研究中仅涉及4步反应，比Synth.Commun.2016,46,1687～1693中的合成路线更为简洁，根据Scifinder的检索，本合成路线为本发明首次研究报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成步骤少的依泽麦布的制备工艺。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

以4-氟溴苯和环戊酮为原料经过缩合反应得到2-(4氟苯基)环戊酮(化合物C1)，再通过不对称baeyer-villiger氧化反应得到(S)-6-(4-氟苯基)四氢-2-氢-吡喃-2-酮(化合物C2)，化合物C2再和4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯胺反应形成β内酰胺环得到化合物C3，化合物C3再经过钯碳氢化脱苄基反应后得到依泽麦布。合成路线如下所示：

包括如下步骤：

1)将4-氟溴苯和环戊酮溶解在溶剂中，在钯催化剂、磷配体、胺、醋酸盐作用下加热反应，反应液经后处理得到化合物C1；

2)将步骤1)合成得到的化合物C1在过氧化物、催化剂、配体、三异丙氧基铝条件下，发生Baeyer-Villiger重排反应，分离得到化合物C2；

3)将步骤2)合成得到的化合物C2和4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯胺溶解于溶剂中，在强碱催化下反应成β内酰胺环，分离后得到化合物C3；

4)将步骤3)中合成得到的化合物C3溶解于溶剂中，在钯碳、氢气作用下脱苄基，分离后得到依泽麦布。