[发明专利]以苯硼酸酯为连接单元的两亲性喜树碱高分子前药及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种以苯硼酸酯为连接单元的两亲性喜树碱高分子前药及其共传递胶束系统，以苯硼酸儿茶酚酯(BC)为连接单元，合成聚乙二醇‑聚谷氨酸喜树碱两嵌段聚合物(mPEG‑BC‑PGluCPT)，进而构建其载阿霉素胶束(mPEG‑BC@PGluCPT·Dox)。本发明针对喜树碱水溶性不好，通过对喜树碱20位羟基进行修饰，合成一种喜树碱作为疏水端的，可有效促进两嵌段聚合物组装成为胶束的高分子前药。提高喜树碱的溶解性，增加喜树碱内酯环的稳定性，提高疗效和生物利用度，以期克服喜树碱临床治疗的局限性。本发明制备的两亲性喜树碱高分子前药可以用于构筑纳米药物共同传递系统，具有较好的释药性，较强的细胞抑制率和良好的细胞吞噬性。

技术领域

本发明涉及生物医药技术、纳米医药及新材料技术领域，具体涉及一种以苯硼酸酯为连接单元的两亲性喜树碱高分子前药的合成及其共传递胶束系统的构建及应用。

背景技术

传统化疗药物在肿瘤的治疗上取得了很大成功，但有其存在的很多局限性限制了其临床疗效的进一步提高，如严重的毒副作用，选择性差，肿瘤细胞易对其产生耐药性等。喜树碱(Camptothecin,CPT)是一种类色氨酸-萜烯生物碱类抗癌药物，对治疗多种恶性肿瘤具有显著疗效，通过与DNA拓扑异构酶Ⅰ(DNAtopoisomeraseⅠ)作用，抑制DNA的复制、转录和有丝分裂。其分子结构中闭合的内酯环形式是其具有肿瘤抑制活性的有效形式，但在生理环境下，喜树碱内酯环的20位羟基能与邻位的酯羰基形成分子内氢键，使内酯环水解开环，从而导致活性降低。另外，喜树碱的水溶性很差，阻碍了其在临床治疗中的应用。

现有技术中，大多数通过改善喜树碱的溶解性来构建喜树碱前药，A.V.Yurkovetskiy等报导环糊精聚合物形式包裹喜树碱的纳米药物传递系统是在1998年被发现、2003年被公布的线性环糊精共聚物的基础上，对聚合物进行羧基化修饰，使喜树碱与其键合在一起(Advance DrugDeliveryReview,2009,61,1193-1202)，提高喜树碱的溶解性，但是此高分子前药缺乏靶向性，生物降解能力差，并且不具备细胞内定点释放药物的功能。

在癌症的临床治疗中，单一化疗的局限性很大，如容易产生耐药性，增加药物剂量，副作用相应增加。受到艾滋病的“鸡尾酒”疗法启发，临床开发了治疗癌症的“鸡尾酒”疗法，但是药物进入机体内不能协同分布，造成这种疗法在临床应用中受到很大的限制。纳米药物共同传递系统能够实现药物在机体内协同分布，Gu等(Biomaterials,2014,35,7194-7203)利用NHS-PEG₅₀₀₀-NHS构建喜树碱前药，与脂溶性药物阿霉素共传递，实现了药物在体内的协同分布,但是其构建的胶束通过被动靶向聚集在肿瘤组织后,只能依靠胞吞作用进入细胞释放药物,对细胞内药物浓度及其作用的发挥有一定的限制性。