[发明专利]以苯硼酸酯为连接单元的两亲性喜树碱高分子前药及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种以苯硼酸酯为连接单元的两亲性喜树碱高分子前药mPEG‐BC‐PGluCPT，其特征在于，其结构如式(I)所示，

式(I)中：m＝40-120，x＝2-5。

2.一种以苯硼酸酯为连接单元的两亲性喜树碱高分子前药mPEG‐BC‐PGluCPT的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(a)在溶剂中，3,4-二羟基苯乙酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N,N-二异丙基乙胺、mPEG-NH₂进行酰胺化反应，合成如式(1)所示的mPEG-NH₂的多巴衍生物mPEG-3,4-DA；

(b)在溶剂中，mPEG-3,4-DA与3-氨基苯硼酸脱水缩合，得到如式(2)所示的mPEG的苯硼酸酯衍生物mPEG-BC；

(c)在溶剂中，喜树碱与Boc-L-谷氨酸-1-叔丁酯、4-二甲氨基吡啶,1-羟基苯并三氮唑，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐，三乙胺进行酯化反应，得到如式(3)所示的Boc-Glu(CPT)-OtBu；

(d)在溶剂中，利用TFA，脱除Boc-Glu(CPT)-OtBu分子中的Boc保护基团，得到如式(4)所示的Glu(CPT)-OH；

(e)在溶剂中，三光气作为引发剂，在三乙胺的作用下，Glu(CPT)-OH发生环化反应，Glu(CPT)-OH中的α-氨基酸结构形成N-羧基环内酸酐，得到如式(5)所示的Glu(CPT)-NCA；

(f)在溶剂中，以mPEG-BC作为大分子引发剂，对Glu(CPT)-NCA进行开环聚合反应，如式(I)所示的得到所述以苯硼酸酯为连接单元的两亲性喜树碱高分子前药mPEG-BC-PGluCPT；所述反应过程如路线(a)所示：

路线(a)，m＝40-120，x＝2-5。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述3,4‐二羟基苯乙酸、1‐乙基‐(3‐二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1‐羟基苯并三唑、N,N‐二异丙基乙胺、mPEG‐NH₂的摩尔比为(1.2‐2)：(1.2‐3)：(1.2‐3)：(2‐4)：1；和/或，所述酰胺化反应的温度为20℃‐37℃。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，所述mPEG‐3,4‐DA与3‐氨基苯硼酸的摩尔比为1：(5‐10)；和/或，所述脱水缩合反应的温度为100‐130℃。

5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，所述Boc‐L‐谷氨酸‐1‐叔丁酯、4‐二甲氨基吡啶、1‐羟基苯并三氮唑、1‐乙基‐3‐(3‐二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、三乙胺、喜树碱的摩尔比为(1.5‐2)：(0.25‐1)：(1‐1.5)：(1‐1.5)：(1‐1.5)：1；和/或，所述酯化反应的温度为20‐37℃。

6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(d)中，所述TFA、Boc‐Glu(CPT)‐OtBu的摩尔比为(10‐15)：1；和/或，所述脱除反应的温度为0‐25℃。

7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(e)中，所述引发剂选自三乙胺、吡啶、N,N‐二异丙基乙胺；所述三光气、三乙胺、Glu(CPT)‐OH的摩尔比为(1/3‐1)：(1‐2)：1；和/或，所述环化反应的温度为48‐55℃。

8.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(f)中，所述mPEG‐BC、Glu(CPT)‐NCA的摩尔比为1：(3‐10)；和/或，所述开环聚合反应的温度为20‐37℃。