[发明专利]一种可吸收止血材料的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物材料领域，具体涉及一种可吸收止血材料的制备方法。

背景技术

透明质酸是由β-D-葡萄糖醛酸和β-N-乙酰基氨基葡萄糖双糖单位通过交替的(1→4)和(1→3)糖苷键连接而成的天然高分子酸性粘多糖，是人和动物皮肤、玻璃体、关节润滑液和软骨组织的重要成分，具有良好的理化性质及生物相容性。

按国家药典规定，透明质酸或其盐的原料外观性状为白色或类白色疏松纤维状物或无定形粉末，实际应用中透明质酸或其盐往往要被制备成水溶液，但由于透明质酸或其盐作为大分子物质，在溶解过程中，极易在表面形成一种胶体，使得溶解过程很耗时，溶解困难，因此在一般的透明质酸或其盐原料、制剂和凝胶生产中，在溶解工序过程里，需要花费大量时间和能耗，而且容易污染。

外科手术局部出血、组织粘连是一种常见的临床现象，但是没有及时采取措施，有可能导致严重的并发症，危及患者的生命安全。美国Xomed公司生产的MeroGel为透明质酸酯化衍生物组成的止血海绵，用于耳鼻喉科术后止血和防粘连。已经在国外上市的产品，由于透明质酸或是未经修饰或是被修饰程度低，在体内很容易被透明质酸酶等降解，降解速度过快，对其防粘连效果有所影响。

经过修饰的透明质酸或其盐会存在交联剂残留的问题，交联剂具有潜在的致癌毒性，而且交联剂的去除也会随着加入量的增加而难度增加，交联剂残留量稳定性差的问题也是业内公认的。欲要得到安全有效的交联透明质酸或其盐产品需要有效地提高交联剂利用率，采取有效措施尽可能的降低交联剂残留，保证交联剂残留量的稳定性，并且提高产品的生物相容性，诸多问题至今未得到妥善解决。

研究表明透明质酸经交联剂交联后被制成固体材料，其生物相容性好，生物可吸收性，体内降解速率能满足伤口愈合的需求，以及防粘连功能，能促进创面迅速愈合，是比较理想的止血材料。

发明内容

发明目的：为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种可吸收止血材料的制备方法。

技术方案：为实现上述技术目的，本发明提出的一种可吸收止血材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将中小分子量透明质酸或其盐溶于碱溶液中，加入交联剂，在低温间歇式超声作用下进行交联反应，得到交联凝胶；

(2)另取高分子量透明质酸或其盐溶于水中，经低温超声处理，得到未交联凝胶；

(3)将步骤(1)得到的交联凝胶与步骤(2)得到的未交联凝胶进行一定比例混合均匀，再经低温冷冻干燥得到的固态材料。

(4)根据临床使用需求将步骤(3)得到的固态材料处理片状、薄膜状、块状或纤维状等形状。

其中，步骤(1)中所述的透明质酸或其盐的分子量为10万-100万道尔顿，步骤(2)中，所述的透明质酸或其盐的分子量为120-300万道尔顿。

优选地，步骤(1)中，所用的交联剂为二乙烯基砜、1，2，7，8-二环氧辛烷、1.4-丁二醇二缩水甘油醚或乙二醇二缩水甘油醚中的任意一种，优选1，4-丁二醇二缩水甘油醚。

更具体地，步骤(1)中，透明质酸或其盐与交联剂的质量比40-100∶1。

步骤(1)中，将透明质酸或其盐溶于0.01-0.1M无机碱性水溶液中，形成浓度为2-12％的凝胶。

步骤(1)中，低温间歇式超声法的条件为：低温为0-10℃，优选10℃，超声频率不大于20KHz，优选20KHz，超声反应时间0.2-1h，静置0.2-3h，如此为一循环，循环反应2-5次，优选3次。

步骤(2)中，低温间歇式超声法的条件为：温度范围0-10℃，优选4℃，超声频率不大于20KHz，优选20KHz，超声时间0.2-1h，静置0.2-3h，如此为一循环，循环1-3次，优选2次。

所述交联凝胶和未交联透明质酸钠凝胶的浓度均为0.5-5％，其中，未交联透明质酸或其盐凝胶与交联凝胶质量比为10/0-1/9，即可完全采用未交联透明质酸或其盐凝胶或者与交联凝胶按照合适的比例进行混合。

优选地，步骤(1)的交联反应后将得到的交联凝胶进行缓冲液透析纯化，再用注射用水冲洗盐离子，得到浓度为1.0～2.5％的中性交联透明质酸或其盐凝胶，然后与未交联透明质酸或其盐凝胶混合。

步骤(3)中，低温冷冻干燥的条件为：慢速预冻，一次升华温度低于-20℃，形成白色固态材料，材料厚度控制2-5mm。