[发明专利]一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺

说明书

本发明公开了一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺。其首先将阿糖腺苷悬溶于非质子极性溶剂中，在低温下与焦磷酰氯反应，然后经水解淬灭，调节pH值至2.5‑3，析出单磷酸阿糖腺苷，粗品纯度95％以上；最后经重结晶处理，即可将单磷酸阿糖腺苷的纯度提高至99％以上，且最大单杂含量控制在0.2％以下。本发明的合成工艺具有收率高、杂质少的优点，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体的，涉及一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺。

背景技术

单磷酸阿糖腺苷为一种抗脱氧核糖核酸(DNA)病毒药，在临床上用于治疗乙型肝炎，慢性疱疹病毒，带状疱疹病毒，牛痘病毒以及多种动物病毒，以及少数致癌RNA病毒等，其药理作用是因其能够与脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低，从而抑制DNA合成，单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸和阿糖腺苷三磷酸，而抗病毒作用主要是由于单磷酸阿糖腺苷三磷酸所引起，其与脱氧腺苷三磷酸竞争性结合到DNA上，从而选择性抑制病毒聚合酶和还原酶活性，抑制DNA的继续合成。单磷酸阿糖腺苷对DNA具有明显的抑制作用，对各种DNA病毒有明显的抑制活动，在国内广泛用于治疗病毒性乙型肝炎，在临床上的需求量很大，开展单磷酸阿糖腺苷的合成研究具有重大的意义。

目前的单磷酸阿糖腺苷主要有化学合成法，生物合成法，生产上主要采用化学合成法合成，依据专利和文献报道，主要有以下几种方法：1)方法一：专利US3413282A报道以三烷基磷酸酯为溶剂，三氯氧磷与阿糖腺苷反应或水解，得粗品，但产品的纯化采用离子交换树脂分离处理，不适合大规模的生产。2)方法二：专利FR2701027A1将阿糖腺苷混悬于磷酸三乙酯中，冷却至-10℃后，然后滴加入三氯氧磷的二氯甲烷溶液反应，反应完毕后，反应液倒入冰水中淬灭反应，搅拌水解，加入二氯甲烷萃取，水层调pH值析出固体，过滤得粗品，然后将粗品悬浮在水中，用28％的氢氧化铵溶液调节pH至6，滤去特殊杂质，再用37％的盐酸调节pH至2.5，最后加入无水乙醇得到纯品。该合成工艺相对简单，便于工业化。3)方法四：专利US3703507则以冰醋酸为溶剂，在叔胺存在的条件下反应，三氯氧磷与阿糖腺苷于低温下反应制备单磷酸阿糖腺苷。4)方法四：专利CN103204890A以阿糖腺苷为原料，在N，N-二异丙基乙胺作为缚酸剂，4-二甲氨基吡啶为催化剂与三氯氧磷反应，在水解调pH值析出单磷酸阿糖腺苷。4)方法五：周莉红等报道以乙腈为溶剂和吡啶为碱的条件下，阿糖腺苷与三氯氧磷在低温下进行磷酸化反应制备单磷酸阿糖腺苷(中国药学杂志,2006,12，954-5.)。上述各种制备单磷酸阿糖腺苷的方法中方法二为本品的主流生产工艺，主要问题在于反应淬灭过程放热剧烈，水解温度不可控，导致粗品中杂质含量较高，将单杂含量降低至符合药典标准的成本比较高，而其它方法则存在一些问题，如乙腈的价格较贵，吡啶的毒性大，且N，N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶的废水处理困难，环保处理成本高等。

因此，有必要提供一种不同的单磷酸阿糖腺苷的制备方法，使其工艺操作简单，成本低，纯度高，产率高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，本发明采用焦磷酰氯替换三氯氧磷与阿糖腺苷反应，同时改进了反应后处理，使得反应收率、粗品纯度大大提高，过程容易控制，取得了预料不到的技术效果，特别适合工业化大规模生产。

本发明的技术方案具体介绍如下。

本发明提供一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，具体步骤如下：

(1)将阿糖腺苷悬溶于非质子极性有机溶剂中，冷却；

(2)在-40℃～0℃的温度下，向反应液中滴加焦磷酰氯，加毕，保持温度反应5-48h；

(3)加水淬灭反应，并控制在-40℃～10℃的温度下水解，再用碱调节溶液pH值至2.5-3，析出单磷酸阿糖腺苷粗品；