[发明专利]1-(2-氨基吡啶-4-基)-3-哌啶甲酰胺衍生物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种1‑(2‑氨基吡啶‑4‑基)‑3‑哌啶甲酰胺衍生物及其合成方法和应用。该衍生物的结构通式为具有该结构的化合物或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体、立体异构体或前药具有较高的酪氨酸激酶抑制活性，对人乳腺癌细胞以及肺腺癌细胞等具有较强的抑制活性，可用于制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗和/或处理与酪氨酸激酶活性过高相关的疾病的药物。

技术领域

本发明涉及一种1-(2-氨基吡啶-4-基)-3-哌啶甲酰胺衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

从第一个蛋白酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(Imatinib)上市以来，已有几十种作用于酪氨酸蛋白激酶的药物相继上市，并逐渐成为治疗肝癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤的一线药物。蛋白酪氨酸激酶超家族包括表皮生长因子受体(EGFR)家族、胰岛素受体(IR)家族、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)家族、血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族、肝细胞生长因子受体(HGFR)家族、血管生成素受体(Tie)家族、白细胞酪氨酸激酶(LTK)家族、红细胞生成素产生肝细胞受体(EPHR)家族等。由于这些酪氨酸受体激酶的功能不同，以及在血液、淋巴和组织器官的分布与表达数量不同，导致其在不同肿瘤发生发展的相关性不同。这些差异将影响药物对不同肿瘤的治疗效果，决定药物在肿瘤治疗中的应用范围。

人间变性大细胞淋巴肿瘤(anaplastic large-cell lymphoma，ALK)是一种酪氨酸激酶家族成员，其氨基酸序列与胰岛素受体有同源性，因此归属于胰岛素家族成员。EML4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4)-ALK融合蛋白是近年来新确定的治疗非小细胞肺癌的重要靶点。ROS1(c-ros-1、mcf3或ROS)是一种原癌基因，同属酪氨酸激酶胰岛素受体家族成员，其重排是非小细胞肺癌的驱动基因。ROS1融合基因已经在多种恶性肿瘤中被发现，其中包括胆管细胞癌、卵巢癌、胃癌和肺癌，因此ROS1作为肿瘤治疗的药物分子靶点近年来已越来越引起人们的关注。

因此，针对ALK和ROS1融合蛋白的分子靶点抗肿瘤药物也已经成为本领域的重要研究方向。开发结构新颖、活性强、选择性高的ALK和ROS1新型酪氨酸激酶抑制剂，成为本领域满足不同肿瘤治疗策略需求的主要任务之一。

发明内容

本发明的目的在于提供一种1-(2-氨基吡啶-4-基)-3-哌啶甲酰胺衍生物及其合成方法和应用。

本发明所采取的技术方案是：

一种具有通式I所示结构的化合物或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、

互变异构体、立体异构或前药：

式中，

R₁选自H、CN、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C₆芳基、C_5-6杂芳基、C_3-6杂脂环基、C₆芳环并杂环基，且R₁中的每一个氢原子均可被R₃取代；

R₂为m＝0～3，n＝0～5；