[发明专利]苯甲孕酮的制备方法

说明书

本发明公开了一种苯甲孕酮的制备方法。它包括以下步骤：1)将雄烯二酮氰醇缩酮物与1～1.5倍物质的量的三氯氧磷、1～10倍物质的量的碱性介质进行反应，反应温度为‑10～80℃，反应时间为1～5小时，得到消除物；2)将上述消除物与1～10倍物质的量的氯镁甲基反应，反应温度为‑10～70℃，反应时间为1～5小时；得到产物格氏物。3)将上述格氏物与1～5倍物质的量的高锰酸钾反应，反应温度为‑10～30℃，反应时间为10～60分钟，然后与1～5倍物质的量的酸反应，反应温度为‑10～30℃，反应时间为1～10小时，得到羟基物；5)将羟基物与0.025～0.1倍物质的量的催化剂、2～10倍物质的量的苯乙酮反应，反应温度为‑10～30℃，反应时间为1～10小时，得到苯甲孕酮。不但提高了产品的质量和收率同时还节约了生产成本，缩短了工艺时间。

技术领域

本发明涉及一种苯甲孕酮的制备方法。

背景技术

苯甲孕酮(16α，17α-二羟基黄体酮缩苯乙酮)对动物具有黄体激素活性和避孕作用，可作为女性长效避孕药。

韩广甸等在1980年进行了工艺开发，他们以双烯醇酮醋酸酯为原料，经过双羟基氧化，缩酮，水解，沃氏氧化得到目标化合物。过程如下：

存在后处理复杂，收率较低的缺点。而且双烯醇酮醋酸酯目前产量减少，以雄烯二酮为原料开发甾体原料药工艺是大势所趋。

发明内容

本发明的目的是提供一种苯甲孕酮的制备方法。

它包括以下步骤：

1)将雄烯二酮氰醇缩酮物式I与1～1.5倍物质的量的三氯氧磷、1～10倍物质的量的碱性介质中进行反应，反应温度为-10～80℃，反应时间为1～5小时，得到消除物式II。

2)将上述消除物式II与1～10倍物质的量的卤素镁甲基反应，反应温度为-10～70℃，反应时间为1～5小时；得到产物格氏物式III。

3)将上述格氏物式III与0.1～0.5倍物质的量的催化剂，1～5倍物质的量的高锰酸钾反应，反应温度为-10～30℃，反应时间为10～60分钟，然后与1～5倍物质的量的酸反应得到羟基物式IV。

4)将羟基物式IV与0.025～0.1倍物质的量的催化剂、2～10倍物质的量的苯乙酮反应，反应温度为-10～30℃，反应时间为1～10小时，得到苯甲孕酮式VI。

所述的碱性介质为含吡啶、三乙胺、DMAP、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中至少一种。所述的卤素为氯、溴、碘中至少一种。步骤3的催化剂为甲酸、乙酸、硫酸氢钾、氯化铵、硫酸氢钠中至少一种。所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸中至少一种。步骤4所述的催化剂为硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、吡啶盐酸盐、高氯酸中至少一种。

本发明利用17α-羟基孕酮中间体的氰醇缩酮物为原料，经过消除引入双键，格氏反应构建丙酮基，双羟基氧化引入16α，17α羟基，水解去除保护基，再缩苯乙酮得到目标化合物。反应专一性好，副产物少，收率高，可以克服现有产品的缺点。

具体实施方式

苯甲孕酮(16α，17α-二羟基黄体酮缩苯乙酮)对动物具有黄体激素活性和避孕作用，可作为女性长效避孕药。在解决日益增长的人口与环境矛盾具有独特意义。在国际市场占有一席之位。

以下是对本发明方法的详细说明。

(一)、本发明将雄烯二酮氰醇缩酮物式I与1～1.5倍物质的量的三氯氧磷、1～10倍物质的量的碱性介质中进行反应，反应温度为-10～80℃，反应时间为1～5小时，得到消除物式II；