[发明专利]共载药物聚合物胶束及其在制药中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及共载药物聚合物胶束及其在制药中的应用，特别是涉及一种水飞蓟宾和化疗药共载的聚合物胶束及其在制药中的应用。

背景技术

肿瘤微环境(TME)，即肿瘤细胞产生和生活的内环境，其中不仅包括了肿瘤细胞本身，还有其周围的肿瘤相关成纤维细胞、免疫、炎性细胞和胶质细胞等各种细胞，同时也包括附近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。之前人们对于肿瘤的治疗总是将思路局限于肿瘤细胞本身。直到最近，大多数研究发现肿瘤与肿瘤微环境是一个不可分割的整体。肿瘤微环境就像是一个小的生态环境，与其中的肿瘤细胞有着密切的联系。因此，针对肿瘤微环境的调控势必也将影响化疗药物的治疗效果。

水飞蓟素是从菊科植物水飞蓟中提取的黄酮类化合物,水飞蓟宾是其主要的活性成分，临床上主要用于治疗急、慢性肝炎、肝硬化及肝损伤。近年来随着药理学的深入研究表明，水飞蓟宾除了保肝作用以外还兼有抑制前列腺癌、结肠癌、膀胱癌、肺癌等多种癌症的作用，这些发现使得水飞蓟宾的药理活性受到广泛的关注。多项动物癌症模型的研究表明，水飞蓟宾可以通过抑制白介素、肿瘤坏死因子(TNF-α)、核转录因子(NF-κB)、磷酸化信号转导子和转录激活子3(STAT 3)等因子的分泌和表达，调控肿瘤微环境，调节细胞周期，抑制肿瘤新生血管的形成，从而抑制肿瘤细胞的侵袭和转移，发挥免疫和抗肿瘤作用。因此，着手于调控肿瘤微环境，促使肿瘤部位血管正常化，实现化疗药物的深层次递送已成为肿瘤治疗的另一种重要手段。

常规化疗药物，包括紫杉烷类、环孢素类、叶酸拮抗剂、嘌呤拮抗剂、嘧啶拮抗剂、黄酮类、喜树碱类、二氢吡啶类、长春碱类、小檗碱类、蒽醌类、鬼臼毒素类等。这些药物能作用于肿瘤细胞生长繁殖的不同阶段，抑制或杀死肿瘤细胞。化疗药物治疗仍是目前治疗卵巢癌、乳腺癌、头颈部癌、非小细胞性肺癌及前列腺癌等多种转移性恶性肿瘤的主要手段。

周黎光等通过将游离水飞蓟宾与紫杉醇联用，发现该组合物对卵巢癌细胞的抑制作用显著高于紫杉醇或水飞蓟宾单独使用，且水飞蓟宾能增强卵巢癌细胞对紫杉醇的敏感性(周黎光.水飞蓟宾对卵巢癌细胞紫杉醇敏感性和侵袭力影响的实验研究[D].山东大学,2008.)。张元新等将游离水飞蓟宾与阿霉素联合作用于胃癌细胞，发现水飞蓟宾能有效降低阿霉素的给药浓度，并提升阿霉素诱导凋亡的效果(张元新,葛雅琨,施维.水飞蓟宾与阿霉素联合作用对胃癌细胞SGC-7901凋亡的影响及其机制[J].中国生物制品学杂志,2014,27(5):642-646.)。上述文献表明将水飞蓟宾与化疗药物联合使用，均能增敏化药的疗效，通过药物组合物的协同作用共同抑制肿瘤增殖，并降低化药的毒副作用。

现有的文献都将重点集中在考察游离药物组合物对癌细胞的抑制作用。然而，这些游离药物大多存在水溶性差、毒副作用大、生物利用度低等缺陷，极大地影响了药物组合物对肿瘤的治疗效果。

发明内容

本发明的目的是针对上述技术问题，提供一种更易聚集于肿瘤组织释放药物，起到减毒增效作用的共载药物聚合物胶束。

本发明的另一个目的是提供上述共载药物聚合物胶束在制药中的应用。

本发明的发明构思是聚合物胶束在水溶液中通过自组装形成纳米粒，将水飞蓟宾和化药共同负载于胶束的疏水内核形成制剂，用于改善肿瘤微环境，利用水飞蓟宾对肿瘤微环境的调控作用，聚合物胶束递药系统(粒径10-1000nm)的分子或颗粒更易聚集于肿瘤组织释放药物，达到“减毒增效”的目的。给药后后聚合物胶束通过实体瘤组织的高通透性和滞留效应到肿瘤部位进而同步释药，显著提高药物组合物的协同效果。

本发明的目的是通过下列技术方案实现的：

一种共载药物聚合物胶束，该共载药物聚合物胶束采用两亲性聚合物作为胶束的载体共载水飞蓟宾和化疗药物，采用下列方法制备得到：

a.将两亲性聚合物溶解或分散于水中，得到聚合物胶束；将化疗药、水飞蓟宾用药学上可接受的有机溶剂溶解后，与上述聚合物胶束混合得预制溶液；

b.将预制溶液经超声或高压均质法处理后，采用透析、超滤或蒸发除去有机溶剂，制得粒径为10-1000nm的水飞蓟宾、化疗药共载胶束溶液；或者

将预制溶液经旋转蒸发于瓶壁上形成薄膜后，以水搅拌复溶或分散，经超声或高压均质法处理，制得粒径为10-1000nm的水飞蓟宾、化疗药共载胶束溶液。