[发明专利]一种含蛋白激酶G抑制剂的片剂和制备方法

说明书

本发明公开了一种含蛋白激酶G抑制剂的片剂及其制备方法，该片剂包括蛋白激酶G抑制剂、填充剂、黏合剂、崩解剂及润滑剂。该片剂制备方法包括：将适量的润湿剂与蛋白激酶G抑制剂混匀；将填充剂、黏合剂、崩解剂按一定比例混合后与混合物蛋白激酶G溶液混匀、过筛制粒；所得颗粒经干燥，整粒后过筛收集干颗粒；所得干颗粒与润滑剂混合后压片。本发明的片剂采用湿法制粒，提高了蛋白激酶G抑制剂片剂的含量均匀度，主药溶出度，产品的稳定性以及重现性。

技术领域

本发明涉及一种药物制剂领域，具体涉及一种含蛋白激酶G(PKG)抑制剂的片剂及其制备方法。

背景技术

蛋白激酶G作为环磷酸鸟苷(cGMP)的底物，是一种广泛存在于真核细胞中的苏氨酸蛋白激酶，可分为Iα、Iβ和II型三种亚型，其中PKG-I主要在心血管系统中起作用，而PKG-II主要存在于小肠、肾、脑。研究发现环磷酸鸟苷/蛋白激酶G信号通路与疼痛抑制相关，其中，外周神经系统受损后间接导致环磷酸鸟苷水平增加刺激C-型和A-δ型痛觉神经元轴突中蛋白激酶G活化，活性蛋白激酶G从损伤位点沿轴突反向传播至神经元细胞体使得丝裂原活化蛋白激酶-erK(MAPKerK)被磷酸化激活，活性MAPKerK转移至细胞核调节疼痛相关基因。

具有更高蛋白激酶G(PKG)抑制活性的式I的化合物及其药学上可接受的盐可抑制活性蛋白激酶G可选择性抑制外周神经系统中PKG活性，还可阻断它在细胞体内的活性。此化合物的水溶性及镇痛效果较美国专利申请US2008/0176920中设计的化合物显著提高。然而，此化合物中低分子量聚乙二醇的增加同时导致其吸湿性增高，导致其与辅料混匀困难、粘冲、含量均匀度不合格等问题，在一定程度上限制了其临床应用，现有技术中也没有对具有高蛋白激酶G制剂技术的相关报道。

CN104511018公开了一种改善左卡尼汀片强吸湿性和溶出行为的处方和工艺，将左卡尼汀片和甘露醇以0.9∶1～3.4∶1比例预先混合均匀，再添加粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂后混合均匀，采用粉末直压获得左卡尼汀片，一定程度上解决了制备片剂过程中的吸湿性和物料粘冲问题。

CN101829190B公开了丹灯通脑片剂及其制备工艺，在制备过程中添加特定的赋形剂即淀粉和微晶纤维素(1：2-1：1)混匀，加入硬脂酸镁压片得到素片，使得其颗粒的吸湿性降低。

目前，关于含蛋白激酶G抑制剂的片剂在压片过程中由于吸湿性导致的物料粘冲、片剂裂开等难题限制了其临床应用，现有技术中没有对蛋白激酶G抑制剂的制剂技术的相关报道，因而蛋含白激酶G抑制剂的片剂的研究仍有待深入。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷，本发明的一个目的提供一种溶出度高、稳定性和含量均匀度好的含蛋白激酶G抑制剂的片剂。

本发明的另一个目的是提供上述含蛋白激酶G抑制剂片剂的制备方法，该方法工艺简单，重现性好，适合工业化生产。

本发明的另一个目的是对蛋白激酶G抑制剂进一步筛选和优化，提供一种镇痛作用更加优异，毒副作用更小的蛋白激酶G抑制剂片剂。

因此本发明提供了一种含蛋白激酶G抑制剂的片剂，包括：蛋白激酶G抑制剂、填充剂、崩解剂、黏合剂和润滑剂，其质量比为10-30：60-85：1-2：2-5：0.6-3。

本发明所述蛋白酶激酶G抑制剂为具有更高蛋白激酶G(PKG)抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐(式I)：