[发明专利]一种乐伐替尼的合成方法

说明书

本发明为一种乐伐替尼的合成方法，它是以间氯苯酚为原料，通过四步反应得到目标产物乐伐替尼。本发明提供的合成方法减少了原有合成路线的步骤并保持了较高的产率，减少了原料成本，提高了原子经济性。

技术领域

本发明涉及一种治疗甲状腺癌药物乐伐替尼的合成路线，属于医药合成技术领域。

背景技术

乐伐替尼(Lenvatinib，1)化学名为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基 -6-喹啉甲酰胺，是日本卫材(Eisai)公司开发的一种口服多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1，VEGFR2，和VEGFR3的激酶活性，其主要用于治疗分化型甲状腺癌(DTC)。该药于2015年2月13日获美国FDA批准上市，商品名为Lenvima，2015年7月，FDA进一步授予乐伐替尼治疗晚期和/或转移性肾细胞癌的突破性药物资格。其结构如下：

现有文献[1，2，3，4]报道的乐伐替尼的主要合成路线是通过中间体4-氯-7-甲氧基喹啉-6- 酰胺(A)与中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲(9)在碱作用下加热制得乐伐替尼 1。如式所示该法需要通过重氮盐引入氨基，需要较低的温度，且反应过程不好控制，放大时容易造成冲料的危险。中间体(8)2-氯-4-羟基苯胺形成中间体(9)时，羟基和氨基会产生竞争反应。增加了分离纯化的困难。

此外，也有文献[5]报道用二碳酸二叔丁酯将中间体8的氨基保护以后先与A在碱的作用下制得中间体10，再将10脱保护后与环丙胺经缩合剂CDI的作用下得到乐伐替尼1。该法的主要不足在于：1)起始原料(8)需要多步合成得来，总的合成步骤长达7步。2) 在烷基化时，为了避免竞争反应，需要利用二碳酸二叔丁酯对中间体(8)的氨基进行保护，原子经济性较差。3)二碳酸二叔丁基保护基团稳定性较差，容易脱落造成中间体(11)的复杂化。4)形成最终产物时，CDI活性较低，收率中等。

发明内容

本发明实施例公开了一种合成乐伐替尼1的合成路线，如式所示，以间氯苯酚2为原料，与硝化试剂加热反应后，通过简单提纯得到3-氯-4-硝基苯酚(3)，3与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺(A)在有机溶剂中加热反应生成4-(3-氯-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(4)，4在溶剂中在催化剂的作用下加热反应生成4-(3-氯-4-氨基苯氧基)-7-甲氧基 -6-喹啉甲酰胺(5)，5与环丙胺在有机溶剂中在碱、催化剂作用下于一定温度反应生成乐伐替尼目标产物1。

本发明的优点在于：1)在较为温和的反应条件下引入硝基，避免了难控制低温及重氮盐的使用。2)通过引入硝基作为潜在的氨基避免了氨基需要保护和脱保护的步骤，缩短了合成路线，减少了合成成本。3)硝基作为潜在的氨基避免了氨基与羟基的竞争反应，提高了反应的选择性，简化了后处理步骤。

具体实施方式

为了更加清楚、详细地说明本发明的目的和技术方案，下面通过相关实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为具体说明本发明的实施方法，并不限定本发明的保护范围。

实施例1

根据文献(L-Y.Chen，et al，Arkivoc，2014，64-71，DOI：10.3998/ark.5550190.p008.587)合成3-氯-4-硝基苯酚(3)

实施例2：