[发明专利]氯吡格雷及其硫酸盐的合成方法

说明书

本发明公开了一种氯吡格雷及其硫酸盐的合成方法，包括以下步骤：邻氯苯甲醛、腈化钠、氯化铵反应，生成2‑氨基‑2‑(2‑氯苯基)乙腈，再在催化剂的作用下生成2‑氨基‑2‑(2‑氯苯基)乙酸，拆分，纯化，生成S‑2‑氨基‑2‑(2‑氯苯基)乙酸；加入甲醇，反应生成S‑2‑氨基‑2‑(2‑氯苯基)乙酸甲酯；与α‑噻吩乙醇对甲苯磺酸酯在溶剂中反应，纯化，生成S‑α‑(2‑噻吩乙氨基)‑2‑(2‑氯苯基)乙酸甲酯；S‑α‑(2‑噻吩乙氨基)‑2‑(2‑氯苯基)乙酸甲酯与甲醛反应，纯化，得到氯吡格雷。本发明原料供应充足，成本低；反应条件易控制，操作简便，工艺流程简单，对设备无特殊要求，适于大规模生产。

技术领域

本发明涉及药物的制备方法，具体地指一种氯吡格雷及其硫酸盐的合成方法。

背景技术

氯吡格雷是血小板聚集抑制剂，通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合而不可逆地抑制血小板的聚集，可减少血管中血栓形成，其作用强度和耐受性高，所以副作用很少，进而逐渐替代阿司匹林和噻氯匹定。

1997年11月17日，美国食品药物监督管理局批准赛诺菲-安万特公司的Plavix(“波利维”)用于心梗后、卒中后和确诊的外周动脉疾病。1999年美国心脏学院及美国心脏协会关于AMI的指导总则中提出由于氯吡格雷的安全范围大，应取代噻氯匹定，推荐用于阿司匹林过敏或耐药性差的患者。2002年10月，美国心脏病学坏和美国心脏协会在Circulation上公布了联合应用氯吡格雷和阿司匹林治疗不稳定心绞痛或者非Q波心肌梗塞的修订指南。

由于氯吡格雷式一种优良的抗血栓新药，具有广阔的市场前景，引起了医药界的广泛重视，目前已有很多有关氯吡格雷的制备方法的报道。但是现有技术中，普遍存在氯吡格雷的制备工艺手性选择差，需要反复手性拆分，收率不高等问题，使得氯吡格雷的制备成本居高不下。

因此，研发一种高效的氯吡格雷的合成方法显得十分必要。

发明内容

本发明所要解决的问题就是要提供一种氯吡格雷及其硫酸盐的合成方法，该方法在保证高转化率的基础上，可以简化生产工艺和降低生产成本。

为解决上述技术问题，本发明所提供的氯吡格雷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：式Ⅰ化合物邻氯苯甲醛、腈化钠、氯化铵在溶剂中反应，生成式Ⅱ化合物2-氨基-2-(2-氯苯基)乙腈；

步骤2：式Ⅱ化合物2-氨基-2-(2-氯苯基)乙腈在催化剂的作用下与缓冲溶液构成反应体系，生成2-氨基-2-(2-氯苯基)乙酸，再用化学拆分剂拆分，纯化，生成式Ⅲ化合物S-2-氨基-2-(2-氯苯基)乙酸；

步骤3：式Ⅲ化合物S-2-氨基-2-(2-氯苯基)乙酸加入甲醇，反应生成式Ⅳ化合物S-2-氨基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯；

步骤4：式Ⅳ化合物S-2-氨基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯与α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯在溶剂中反应，纯化，生成式Ⅴ化合物S-α-(2-噻吩乙氨基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯；

步骤5：式Ⅴ化合物S-α-(2-噻吩乙氨基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯与甲醛于碱性条件下反应，纯化，得到式Ⅵ化合物氯吡格雷，反应式如下：

优选地，步骤1中，溶剂为30％的乙醇水溶液。

进一步地，步骤2中，缓冲溶液选自磷酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、Tri-HCl缓冲溶液、硼酸盐缓冲溶液、甘氨酸缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液、MOPS缓冲溶液中的一种。

进一步地，步骤2中，所述催化剂包括来源于Pseudomonas fluorescens的腈水解酶。