[发明专利]氯吡格雷及其硫酸盐的合成方法

权利要求书

1.一种氯吡格雷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：式Ⅰ化合物邻氯苯甲醛、腈化钠、氯化铵在溶剂中反应，生成式Ⅱ化合物2-氨基-2-(2-氯苯基)乙腈；

步骤2：式Ⅱ化合物2-氨基-2-(2-氯苯基)乙腈先化学拆分，得到S-2-氨基-2-(2-氯苯基)乙腈，S-2-氨基-2-(2-氯苯基)乙腈在催化剂的作用下与缓冲溶液构成反应体系，纯化，生成式Ⅲ化合物S-2-氨基-2-(2-氯苯基)乙酸；

步骤3：式Ⅲ化合物S-2-氨基-2-(2-氯苯基)乙酸加入甲醇，反应生成式Ⅳ化合物S-2-氨基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯；

步骤4：式Ⅳ化合物S-2-氨基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯与α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯在溶剂中反应，纯化，生成式Ⅴ化合物S-α-(2-噻吩乙氨基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯；

步骤5：式Ⅴ化合物S-α-(2-噻吩乙氨基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯与甲醛于碱性条件下反应，纯化，得到式Ⅵ化合物氯吡格雷，反应式如下：

所述步骤2中，所述催化剂为来源于Pseudomonas fluorescens的腈水解酶基因工程菌全细胞，来源于Pseudomonas fluorescens的腈水解酶基因工程菌中外源腈水解酶的编码基因是序列表中SEQ ID NO：1所示的核苷酸序列。

2.根据权利要求1所述的氯吡格雷的合成方法，其特征在于，所述步骤1中，溶剂为30％的乙醇水溶液。

3.根据权利要求2所述的氯吡格雷的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，缓冲溶液选自磷酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、Tri-HCl缓冲溶液、硼酸盐缓冲溶液、甘氨酸缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液、MOPS缓冲溶液中的一种。

4.根据权利要求3所述的氯吡格雷的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，控制反应体系中来源于Pseudomonas fluorescens的腈水解酶基因工程菌全细胞的浓度为15-30g/L。

5.根据权利要求4所述的氯吡格雷的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，控制反应体系中来源于Pseudomonas fluorescens的腈水解酶基因工程菌全细胞的浓度为22g/L。

6.根据权利要求4或5所述的氯吡格雷的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，化学拆分剂为L-焦谷氨酸或L-酒石酸。

7.根据权利要求6所述的氯吡格雷的合成方法，其特征在于，所述步骤4中，所述溶剂为乙腈、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、N-甲基吗啉、三乙胺、乙烯乙二醇醚、三氯乙烯、苯乙烯中的一种或几种的混合溶剂。