[发明专利]一种法匹拉韦的合成方法

说明书

本发明公开了一种法匹拉韦的合成方法，3‑氨基吡嗪‑2‑羧酸与醇发生酯化反应、溴化反应、重氮化反应、氨解反应、氯代‑脱水反应以及一锅串联的芳环氟代反应、氰基水解反应和芳环羟基取代反应，随后再经纯化处理，制得法匹拉韦。该方法以3‑氨基‑2‑羧基吡嗪为原料，经8步反应合成法匹拉韦，总收率为26％。本发明中关键中间体3、6采用重结晶法纯化，避免了文献中柱层析分离；最后3步反应采用一锅法完成，简化了操作。该合成方法提高了收率，成本较低且绿色经济，有利于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及法匹拉韦的新制备方法。

背景技术

法匹拉韦(favipiravir)，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，分子式为：C₅H₄N₃O₂F，分子量为：157.1，具有如下结构式：

法匹拉韦由日本富山化学有限公司研究开发，2011年，在日本完成III期临床试验，2014年批准上市，临床上主要用于流感治疗，它是RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂类的广谱抗病毒药物。研究表明，法匹拉韦在细胞内酶的作用下形成法匹拉韦-呋喃核糖基-5-三磷酸(T-705RTP)，竞争性地抑制病毒RNA依赖的RNA聚合酶，从而抑制病毒基因组复制和转录；同时也可以浸入到病毒基因，诱发突变发挥抗病毒作用。

目前，国内外法匹拉韦的主要合成方法大致如下：

路线一：专利WO00/01569报道，用6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯经重氮化后用甲醇醇解、钯催化下氨基取代及氨解制得6-氨基-3-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，经重氮化及氟取代，然后在三甲基硅烷和碘化钠作用下得到目标化合物(合成线路见方程式1)。此法将氨基取代反应中所使用的催化剂(二亚苄基丙酮)二钯和(S)-(-)-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘价格较昂贵，且在最后一步反应中用三甲基氯硅烷和碘化钠去甲基化反应难以控制，收率低，不适合于工业生产。另外，该合成线路的最后需要制备成二环己胺盐，成盐之后再进行腈水解反应，两步的收率为26.4％，且水分对二环己胺成盐反应的影响很大，水分过多则不易成盐，导致收率降低，对实验操作要求较高。

方程式1

路线二：专利CN102775358A报道，用3-氨基-2-吡嗪甲酸作为起始原料经过羟基化、酯化、胺化、硝化、还原、氟化六步反应制得目标化合物(合成线路见方程式2).虽然反应路线较短，但由于6-硝基-3-羟基-2-吡嗪酰胺在一般有机溶剂中溶解度有限，将其还原成氨基化合物较困难，该步骤使用了昂贵钯试剂，总收率较低。

方程式2

路线三：李行舟等以氨基丙二酸二乙酯盐酸盐为原料，经中和、氨解、环合、溴化、氯代及脱水、氟化、选择性水解、成盐纯化、水解得到法匹拉韦。该路线较长，收率较低，只有9％(合成线路见方程式3)。肖新荣等同样以氨基丙二酸二乙酯盐酸盐为起始原料，氨水氨解后与乙二醛环合直接制得3-羟基-2-吡嗪酰胺、经硝化、氯代、氟代、水解成盐后、再经过氧化氢氧化，制得法匹拉韦。该法收率偏低，只有5.6％.专利US 8835636有类似报道，只不过是以氨基丙二酰胺为原料，经环合、溴化、氯代及脱水、氟化、3位-选择性水解、腈水解得到法匹拉韦。

路线四：Fangyuan Shi等以3-羟基吡嗪-2-羧酸为原料，经过酯化、氨解、硝化、还原、氟化6步合成法匹拉韦(合成线路见方程式4)，此路线中有硝化反应，对设备要求较高，收率较低。