[发明专利]一种法匹拉韦的合成方法有效

专利信息
申请号: 201710195236.9 申请日: 2017-03-28
公开(公告)号: CN106866553B 公开(公告)日: 2020-02-04
发明(设计)人: 刘丰良;李翠钦 申请(专利权)人: 中南大学
主分类号: C07D241/24 分类号: C07D241/24
代理公司: 43114 长沙市融智专利事务所(普通合伙) 代理人: 魏娟
地址: 410083 湖南*** 国省代码: 湖南;43
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摘要:
搜索关键词: 一种 法匹拉韦 合成 方法
【权利要求书】:

1.一种法匹拉韦的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:

第一步:制备3-氨基-2-酯基吡嗪

5g的化合物1加入50ml的甲醇,冰水浴下加入4当量于化合物1的浓硫酸,室温搅拌反应,TLC显示反应完全,浓缩,饱和碳酸钠调pH=8,抽滤,50℃干燥2h,得4.18g的棕色固体2;

第二步:制备3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯

27.6g的化合物2加入276ml的乙腈,室温搅拌,分批加入25.1g的NBS,室温搅拌过夜,TLC显示反应完后,加入300ml的水,用Na2CO3溶液调节pH=7,3×50ml的乙酸乙酯萃取,合并有机相,经无水硫酸钠干燥后过滤,减压蒸除溶剂,得到3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯粗品,加入所得粗品与二氯甲烷的重量比为1:30倍的二氯甲烷,回流0.5h后,抽滤,将母液蒸除二氯甲烷,再用旋蒸物与乙醇的重量比为1:20倍的乙醇重结晶,在25~30℃下析晶得到浅黄色固体3,收率89%;

第三步:制备3-羟基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯

39.47g的化合物3加入158ml浓硫酸,-5-0℃分批加入23.68g的亚硝酸钠,升到室温搅拌反应2h,将反应液缓慢倒入冰水中,反应1h,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,母液浓缩得黄色固体4,收率90%;

第四步:制备6-溴-3-羟基吡嗪-2-酰胺

40g化合物4加入400ml的氨水,室温搅拌反应3h,TLC观察4反应完全,剩余物中加入500ml的水,3×100ml乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得黄色固体5,收率93.6%;

第五步:制备3,6-二氯吡嗪-2-甲腈

2g化合物5加入5.6g的POCl3,加热至70℃,使其成均相溶液,降至室温,逐滴加入3.57g的DIEA,60℃搅拌反应1h,80℃反应1h,100℃反应4h,之后倒入110ml冰水中搅拌反应2h,抽滤,滤饼用石油醚重结晶,其中,所得粗品与石油醚的重量比为1:20,得到棕色固体6收率70%;

第六步:制备法匹拉韦

1gKF与372.3mgTBAB溶于10ml甲苯与5ml二甲基亚砜的混合溶剂中,共沸除去水后,加入500mg化合物6,55℃条件下,搅拌3h;TLC显示原料反应完全后,降至室温后,冰浴下加入0.35ml的30%H2O2,在27℃下反应2h,加入1ml水和0.132g的NaHCO3,50℃反应8.5h,冰浴下用6N HCl,调节pH=1.0,4×5ml乙酸乙酯萃取,有机层用饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥,蒸除有机溶剂,用20倍的乙醇重结晶,得类白色固体7,即为法匹拉韦,收率为65%。

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