[发明专利]一种氟-18标记的化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于放射性药物及核医学技术领域，具体涉及一种氟‑18标记的化合物及其制备方法与应用。本发明中首次将¹⁸F‑AMBF₃引入到CBT和半胱氨酸之间的炔丙基甘氨酸残基。当还原性生物硫醇与该探针反应时，可进行缩合反应，并进行原位纳米聚集(¹⁸F‑NP)，产生高密度的¹⁸F信号，可以对还原性生物硫醇进行高灵敏和特异性检测。

技术领域

本发明属于放射性药物及核医学技术领域，具体涉及一种氟-18标记的化合物及其制备方法与应用。

背景技术

正电子发射断层扫描(PET)作为21世纪生物医学研究和临床诊断的尖端技术，被称为“活体生化显像”技术，可以从体外无创、定量、动态地观察人体内的生理、生化变化，洞察标记药物在正常人或病人体内的活动。与SPECT相比，PET具有分辨率高和可定量分析等明显优势，且已成为现今用于活体中分子靶标确认和临床疾病诊断重要的成像技术。

PET成像优越的灵敏度归因于使用了正电子核素(例如碳-11，氟-18，镓-68，铜-64等)标记的靶向分子探针。在众多适用于PET成像的β+发射核素中，¹⁸F是临床使用最广泛的核素。因为它具有诸多优异的性质，如：较低的正电子能量，半衰期短(t1/2＝109.8min)和来自医用回旋加速器的大量的按需生产。¹⁸F的短物理半衰期使其需要简单和快速的¹⁸F标记方法，这已成为放射化学家的长期挑战。现有技术中，一般的¹⁸F标记的化合物，是通过在干燥条件和高温条件下进行亲核反应获得，而对于多肽类的靶向分子，其标记通常需要更多的步骤。因此，一般的化合物放射标记通常是繁琐且耗时的，这给临床使用带来巨大的挑战。

近期，一些新的氟化反应，如¹⁸F-硅、¹⁸F-硼、以及¹⁸F-铝螯合物的发展为直接¹⁸F标记合成提供了新策略。其中，利用离子交换法进行18F-标记的两性离子烷基铵甲基三氟硼酸盐(AMBF₃)是非常有应用前景的，因为其可以在温和的温度下在弱酸性水中获得具有高纯度和高比活性的示踪剂。并且这种标记方法便利简易，可以“试剂盒”化，特别适合大规模生产及临床应用。

在诊断疾病的分子成像中，检测异常氧化还原状态是非常必要的，因为它常常与许多临床疾病相关，包括癌症，肝损伤和阿尔茨海默病。当前，已有一些荧光、核磁共振成像(MRI)以及两种模态的融合探针相继得以开发，如含有二硫键的探针被内源性硫醇有效地切割，包括谷胱甘肽(GSH)和硫氧还蛋白(TRX)，其通常在肿瘤中水平升高。因此，它们在广泛范围的肿瘤的早期诊断中显示出有前途的应用。

尽管这方面的研究有了一定的发展，但用于检测活体中氧化还原状态的氧化还原可激活PET成像探针的开发从未有报道过。已有报道2-氰基苯并噻唑(CBT)和半胱氨酸的1,2-氨基硫醇基团在生理条件下的可发生缩合反应，并通过自组装形成纳米聚集体。这种策略结合小分子探针与纳米材料的优势，为发展新型PET成像剂进行疾病的早期诊断提供了一种新思路。

发明内容

为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种¹⁸F标记的化合物，并进一步公开其用于制备PET成像探针的用途。

为解决上述技术问题，本发明所述的一种¹⁸F标记的化合物，具有如下式(1)所示的结构：

本发明还公开了制备所述¹⁸F标记的化合物的标记前体，具有如下式(1-cold)所示的结构：

本发明还公开了一种制备所述标记前体的方法，包括如下步骤：