[发明专利]一种贝他斯汀重要中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种贝他斯汀重要中间体的制备方法，即(S)‑(‑)‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶的制备方法，将消旋体（(±)‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶）与S‑联萘酚磷酸酯反应成盐，再用碱游离，经打浆后即可得到(S)‑(‑)‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶，光学纯度可达到99.0%以上。本发明公开的手性拆分方法过程简单，具有很好的工业化生产前景，同时对工业化生产贝他斯汀也具有很大意义。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种贝他斯汀重要中间体的制备方法。

背景技术

苯磺贝他斯汀（Bepotastine Besilate，结构如式I所示）是日本田边（TanabeSeiyaku）公司和日本宇部（Ube Industries）公司联合开发的组胺H-1受体拮抗剂，可快速、有效地抑制过敏性鼻炎的3个主要症状：打喷嚏，流鼻涕和鼻塞。苯磺酸贝他斯汀的中文化学名称：4-[4-[(S)-[(4-氯苯基)吡啶-2-基]甲氧基]哌啶-1-基]丁酸单苯磺酸盐，分子式C21H25ClN2O3·C6H6O3S。苯磺贝托斯汀对缓解鼻粘膜的炎症反应较现有的药物有效，另外，苯磺贝他斯汀很少进入脑内，无镇静作用，抗胆碱作用与抗组胺作用相分离，其它不良反应极小，具有优良的药效学作用和临床效果，作用强度优于酮替芬、特非那定、西替立嗪、依匹那丁，因此临床应用前景广阔。

(S)-(-)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶（结构如式II所示）是合成贝他斯汀的关键中间体，它与4-卤代正丁酸酯反应，再水解、酸化后即可得贝他斯汀，此中间体光学纯度决定贝他斯汀的药理活性，因而(±)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶的拆分非常重要。

目前，CN97181039.7，CN201610215787，Rajesh等报道了手性拆分(±)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基的]哌啶的方法来制备此中间体（见表1），但普遍存在以下问题：拆分步骤繁琐，收率低，需要晶种诱导结晶，得到的(S)-(-)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶需要一次或几次重结晶后才能满足光学纯度要求（>99.0%），而本专利首次使用S-联萘酚磷酸酯来拆分该中间体，收率高，操作简便，粗品经打浆即可得到高光学纯度的产品。

表1 文献报道的拆分方法比较

发明内容

本发明公开了一种手性拆分消旋体来制备(S)-(-)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶的方法，利用该方法可以获得光学纯度99.0%以上的(S)-(-)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶。

为了进一步实现本发明，本发明采用的技术方案为：

一种贝他斯汀重要中间体的制备方法，包括以下步骤：

(1) 将消旋体与溶剂混合，再加入S-联萘酚磷酸酯溶液，加热回流，降温析晶，抽滤、洗涤和干燥后得到磷酸酯盐（白色固体）；

(2) 将步骤(1)所得磷酸酯盐经碱化、提取和浓缩后得到粗品，再加入醇类溶剂打浆一次，再经抽滤、洗涤和干燥后得到(S)-(-)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶，光学纯度达99.0%以上。

拆分反应式如下所示：

步骤(1)中所述溶剂为丙酮或乙酸乙酯，优选为丙酮。

步骤(1)中，所述消旋体与溶剂的质量体积比为1: (5~12)，优选为1:8。

所述消旋体与S-联萘酚磷酸酯的摩尔比为1:(0.9~ 1.2)，优选为1:1.05。