[发明专利]一种人工合成消旋体尼古丁的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种人工合成消旋体尼古丁的制备方法，具体地说是一种从4-甲氨基-1-(3-吡啶)-丁酮盐酸盐通过两步反应制备消旋体尼古丁的方法。

背景技术

尼古丁又名烟碱，是一种存在于茄科植物中的生物碱，也是烟草的重要成分。尼古丁是烟碱乙酰胆碱受体的典型激动剂，烟碱乙酰胆碱受体对中枢神经系统有重要的调节作用。有研究表明，尼古丁有望成为治疗帕金森病、阿尔茨海默病、精神分裂症、癫痫和抑郁症的有效药物。目前市场上所用的尼古丁主要来源于烟草等植物中提取，受到了原材料、气候以及周期等多方面因素的影响，而且从烟草等植物中提取出尼古丁的同时，也会把其它较多的杂质提取出来。因此消旋体尼古丁只能通过合成得到。

文献Journal of Organic Chemistry,1990, 55(6),1736-44；报道了从吡咯烷出发，经四步反应合成消旋尼古丁，如反应式1所示。

反应式1：

该文献中涉及到的叔丁基锂以及反应中的-120℃低温，增加了工业化生产的难度，并且该方法的收率低。

文献Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions,2002(2), 143-154;

报道了从烟酸出发，四步制备消旋尼古丁的方法，如反应式2所示。

反应式2:

该文献中所用到的格氏试剂同样限制了其在工业化上的应用。

而后，文献Synlett,2009(15), 2497-2499;报道了以3-吡啶甲醛为起始原料制备消旋尼古丁，如反应式3所示。

反应式3：

与上面文献类似，-78℃的低温反应条件，该方法仍不能从根本上克服消旋尼古丁难于工业化生产的问题。

然后，文献Journal of Heterocyclic Chemistry,2009,46(6),1252-1258;报道的制备消旋尼古丁的方法，如反应式4所示：

反应式4：

使用丁基锂在低温下对3-溴吡啶进行金属交换，同样存在不能规模化生产的缺点。

总之，现有制备消旋尼古丁的方法，不但所用试剂价格昂贵，而且往往采用低温反应，步聚多，反应周期长，增加了成本，很难用于工业化生产。

发明内容

针对现有技术制备消旋尼古丁的不足，本发明的目的在于提出一种一种人工合成消旋体尼古丁的制备方法，该方法工艺简单，成本价廉，操作简易，反应条件温和，环保，并且适用于工业化大生产。

为实现上述目的，本发明提供了一种人工合成消旋体尼古丁的制备方法，合成工艺步骤如下：

一种人工合成消旋体尼古丁的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

第一步，将4-甲氨基-1-(3-吡啶)-丁酮盐酸盐、溶剂和浓度为0.1摩尔浓度～10摩尔浓度的适量碱性物质加入在反应容器中，在低温条件为-5～5℃下反应；第二步，将上述充分反应后的反应物进行浓缩，浓缩物用溶剂精制，获得1-甲基-2-(3-吡啶)-2-吡咯烷醇；第三步，将1-甲基-2-(3-吡啶)-2-吡咯烷醇与溶剂加入反应容器中在温度为15～35℃条件下，加入适量的还原剂进行反应；第四步，将第三步反应所得物进行浓缩，浓缩物用溶剂精制，获得高含量消旋体尼古丁。

优选的，步骤一和步骤三中所用溶剂为水、丙二醇、甲醇、乙醇、丙三醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇中的一种或任意若干种的混合物。

优选的，所述的碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、氨水、三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三苯基磷中的任意一种。

第一步中碱性物质的用量为4-甲氨基-1-(3-吡啶)-丁酮盐酸盐的0.05～110倍。

优选的，第二步浓缩物用溶剂精制，精制溶剂为水、石油醚、甲醇、氯仿、乙醇、乙醚、异丙醇、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或任意若干种的混合物。

第三步中所述的还原剂物质为氢气、氯化亚锡、氯化铁、三氯化铝、硼氢化钠、硼氢化钾、四氢锂铝中的任意一种，还原剂用量是1-甲基-2-(3-吡啶)-2-吡咯烷醇的0.01～110倍。

第三步中所述的浓缩物用溶剂精制，精制溶剂指的是水、甲醇、乙醇、乙醚、氯仿和石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、正己烷、四氢呋喃中的一种或任意若干种的混合物。

本发明提供的制备消旋体尼古丁的方法工艺简单，成本价廉，操作简易，反应条件温和，环保，并且适用于工业化大生产。