[发明专利]4‑[4‑(二甲氨基)‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑羟丁基]‑3‑羟甲基苯腈的合成

说明书

技术领域

本发明涉及二醇化合物的制备，具体涉及一种4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成。

背景技术

最先使用的抗抑郁的药物是抗结核剂异烟肼，由于其肝脏毒性较大最终退出了市场。取而代之的是三环类抗抑郁剂(TCAs)，也因为其具有抗副交感神经作用及引起低血压、认知障碍等严重的副作用，目前临床上已经普遍不使用。目前被广泛应用于临床的抗抑郁药是5-羟色胺(5-HT)再吸收抑制剂(SSRIs)类，分别为喜普妙(西酞普兰)、百优解(氟西汀)、赛乐特(帕罗西汀)、左洛复(舍曲林)等。喜普妙尤其是其手性异构体，比同类药具有更高药效和更小毒副作用，而合成手性异构体也需要从二醇化合物的拆分开始，高收率二醇化合物的制备就具有重要的意义，因而其合成也具有较好的应用前景和社会经济效益。

二醇化合物是抗抑郁药物喜普妙的关键中间体，其结构如下式(Ⅰ)，二醇化合物环合后形成氢溴酸盐即为抗抑郁药喜普妙的有效成分。

随着5-氰基异苯并呋喃酮的工业化，通过双格氏反应得到二醇化合物，再环合成盐就成为合成喜普妙最简单方便的路线了，目前存在的问题是双格氏化反应合成二醇化合物收率较低。

美国专利4650884及非专利文献Zhang，P.etal.J.Med.Chem.2010，53，6112；金俊华等，草酸依地普仑的合成，广州化工，2011,39,67都报道了以四氢呋喃为5-氰基异苯并呋喃酮的反应溶剂合成二醇化合物，但产率均低于60％。王炜等，西酞普兰的工艺改进，浙江化工，2016,47，7报道了以10倍量甲苯为5-氰基异苯并呋喃酮的反应溶剂，二醇化合物产率66％。杨凤智等，一种西酞普兰中间体的制备方法，CN105294496A公开了以昂贵的2-甲基四氢呋喃为5-氰基异苯并呋喃酮的反应溶剂，二醇化合物的收率可以提高到76％。宋玲等，抗抑郁药西酞普兰中间体二醇的制备方法，CN102675152A；宋玲等，J.Org.Chem.2012,77,4645，报道了在微量试验中(157mg，1mmol规模)，使用四氢呋喃为5-氰基异苯并呋喃酮的反应溶剂，但在反应体系中加入无水季铵盐和二乙二醇二甲醚两种物质作为助催化剂，反应后处理通过柱层析提纯，收率高达90％。我们对该方法进行了放大研究，当5-氰基异苯并呋喃酮用量达放大到文献100倍15.9克(100mmol)的规模时，获得二醇化合物的收率可以达到76.6％，但产品的纯度只有84％，故该方法具有明显的缺点，助催化剂无水季铵盐和二乙二醇二甲醚加入量过多，无水季铵盐价格高，且易潮解，格氏反应需要无水条件；微量试验通过柱层析分离，产率高，纯度好，在放大实验时收率降低，不通过柱层析分离时且纯度较差，只能通过柱层析提纯才能将反应中的杂质去除，且无法有效控制及检测助剂在产品中的残留，故该方法不适合工业化生产。

通过分析双格氏反应得到二醇化合物的反应过程，如下所示：

在第一次格氏试剂对氟苯基溴化镁与5-氰基异苯并呋喃酮反应时，既存在反应不彻底，又存在过量反应的问题。由于反应生成的中间体是酮类化合物，酮类化合物与格氏试剂的反应活性比酯类化合物要高，这就会造成一部分原料未反应的同时，而反应形成的中间体又和对氟苯基溴化镁再次反应生成副产物三苯甲醇衍生物，从而又造成对氟苯基溴化镁试剂的不足而引起的原料剩余。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，有效抑制副产物的产生，提高目标产物的收率及纯度。

本发明解决上述技术问题所提供的技术方案为：

4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，包括如下步骤：

1)将5-氰基异苯并呋喃酮分散于优化格氏反应的溶剂后，加入对氟苯基溴化镁溶液进行第一次格式反应；所述溶剂为氯代烃类、乙二醇二醚类、1,3-丙二醇二醚类，1,4-丁二醇二醚类或1,4-二氧六环；

2)继续加入1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化镁溶液进行第二次格式反应，得到反应混合液；

3)反应混合液经过后处理，得到4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈。

上述合成方法中的反应过程如下：