[发明专利]4‑[4‑(二甲氨基)‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑羟丁基]‑3‑羟甲基苯腈的合成

权利要求书

1.4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，其特征在于，包括如下步骤：

1)将5-氰基异苯并呋喃酮分散于优化格氏反应的溶剂后，加入对氟苯基溴化镁溶液进行第一次格式反应；所述溶剂为氯代烃类、乙二醇二醚类、1,3-丙二醇二醚类、1,4-丁二醇二醚类或1,4-二氧六环；

2)继续加入1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化镁溶液进行第二次格式反应，得到反应混合液；

3)反应混合液经过后处理，得到4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈。

2.根据权利要求1所述的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，其特征在于，所述步骤1)中第一次格式反应的反应温度为-10～30℃。

3.根据权利要求1所述的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，其特征在于，所述步骤1)中5-氰基异苯并呋喃酮与对氟苯基溴化镁的摩尔比为1:1～2.5。

4.根据权利要求1所述的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，其特征在于，所述步骤1)中5-氰基异苯并呋喃酮与溶剂的重量体积比为1g:1～20mL。

5.根据权利要求1所述的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，其特征在于，所述步骤1)中氯代烃类选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或1,1,2,2-四氯乙烷；所述乙二醇二醚类选自乙二醇二甲醚、乙二醇二乙基醚或二乙二醇二甲基醚；所述1,3-丙二醇二醚类选自1,3-丙二醇二甲醚或1,3-丙二醇二乙醚；所述1,4-丁二醇二醚选自1,4-丁二醇二甲醚或1,4-丁二醇二乙醚。

6.根据权利要求1所述的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，其特征在于，所述步骤1)中对氟苯基溴化镁溶液制备：反应器中加入镁和引发剂碘，加入部分对氟溴苯溶液加热引发反应，继续加入剩余对氟溴苯溶液，升温60～80℃回流反应，得到对氟苯基溴化镁溶液。

7.根据权利要求1所述的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，其特征在于，所述步骤2)中1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化镁溶液制备：反应器中加入镁和引发剂碘，加入部分N,N-二甲胺基氯丙烷溶液加热引发反应，继续加入剩余N,N-二甲胺基氯丙烷溶液，升温60～80℃回流反应，得到1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化镁溶液。

8.根据权利要求1所述的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，其特征在于，所述步骤2)中5-氰基异苯并呋喃酮与1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化镁的摩尔比为1:1～2。

9.根据权利要求1所述的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，其特征在于，所述步骤2)中第二次格式反应的反应温度为-5～40℃。

10.根据权利要求1所述的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，其特征在于，所述步骤2)中后处理是指：

步骤1、将反应混合液倒入冰水中分液，水相使用有机溶剂萃取，合并有机相，减压除去有机溶剂，得到剩余物；

步骤2、剩余物溶于甲苯，用酸水提取，合并的酸水相碱化，得到碱性溶液；

步骤3、碱性溶液以甲苯提取并减压除去甲苯，剩余物用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂结晶得到目标产物。