[发明专利]一种头孢噻呋中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种头孢噻呋中间体的制备方法。该方法使用羟甲基‑7‑氨基头孢烷酸与硫脲反应生成巯甲基‑7‑氨基头孢烷酸，在精制或不精制情况下，后与糠酰氯在不同溶剂中加入有机碱，通过酯化作用，最后脱色，调pH处理得到头孢呋酸。上述方法不涉及苛刻反应条件及特殊生产设备，所用原辅料及试剂廉价易得，毒害性小，所得产品纯度高，收率高，成本低，易操作，易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种兽用抗生素的制备，特别涉及一种头孢噻呋合成中间体的制备方法。

背景技术

头孢噻呋(Ceftiofur)是由法玛西亚-普强公司(PharmaciaUpjohn)开发，第一个专门用于动物的第三代头孢类抗生素，化学名为(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸。由于其抗菌活性强、药代动力学特征优良、毒副作用小、残留低等优点，在世界各地广泛应用于牛、羊、猪、犬、鸡等细菌性疾病治疗。

头孢噻呋的合成现在主要是采用活性硫酯法，以2-呋喃甲硫羟酸与7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，发生3位的缩合反应和7位的酰胺化反应制得头孢噻呋酸。其中7-氨基-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸即头孢呋酸是合成头孢噻呋的重要中间体，决定了制备头孢噻呋的质量和总体收率。该中间体初始采用3-位缩合水相合成法制备，在美国专利US4937330和相关文献中已有公开(头孢噻呋的合成[J].中国医药工业杂志,2001，32(6):241-242；头孢噻呋钠的制备[J].中国抗生素杂志,2003,28(11):645-646)，代表合成路线如下：

该方法中，由于7-ACA在水相中的降解物和水相中未反应的7-ACA与3-位缩合产物结构十分相似，后处理很难将其完全分离，得到的3-位缩合产物头孢呋酸的产率较低，只有60％～70％，且制备的产品纯度也低。

吴汝林(头孢噻呋钠的工艺研究[J].中国兽药杂志,2007,41(2):19-20)、崔建彤(3-硫代呋喃甲酰-7-氨基头孢烷酸合成方法的改进[J].山西大学学报(自然科学版),2009,32(2):227-228)采用了3-位缩合三氟化硼乙醚络合物法制备头孢呋酸，将产率提升至75％～80％。此外，美国专利US6476220和US6800756、US6803461，中国专利CN1639169均采用了类似的方法。代表合成路线如下：

该类路线反应操作繁琐，周期长，生产成本高。需特别指出的是，该类反应均需采用三氟化硼或其络合物、复合物作为催化剂，三氟化硼类原料在工业生产上成本高，属于化学危险品，易燃，其水解产物吸入有极高毒性，给实际生产带来极大不便。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种头孢噻呋中间体头孢呋酸的新的制备方法，该改进方法收率高，纯度高，成本低，易操作，易于工业化推广。

本发明提供一种头孢噻呋中间体的制备方法，包括以下步骤：

步骤A：将硫脲加入到有一定量非质子性极性溶剂的反应瓶中，搅拌溶解，加入羟甲基-7-氨基头孢烷酸和有机强酸，反应混合物回流1～2小时，加入碱溶液，再回流4～6小时，用稀盐酸溶液调溶液pH值至强酸性，用有机溶剂萃取反应混合物，合并有机相洗涤并干燥，吸附剂吸附后过滤，滤液浓缩备用；

步骤B：步骤A制得的浓缩滤液，在冰盐浴下缓慢加入有机碱和糠酰氯，滴加完后保持低温反应30分钟，后升温、回流，反应完全后，加入适量活性炭脱色，抽滤，滤液降温至0℃～15℃，加水，搅拌下加入浓氨水调溶液pH值至弱酸性，抽滤，固体用水漂洗，再用有机溶剂漂洗，抽滤，干燥得到黄色固体头孢呋酸。

本发明所述的制备方法反应路线如下：