[发明专利]苯并[c; d]吲哚-2(H)-酮-多胺缀合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种苯并[c,d]吲哚‑2(H)‑酮‑多胺缀合物或其药用盐，其具有如式Ⅰ所示的结构：式中，m取1或2；n取1、2或3；R为、、、、、或；X取1、2或3。本发明提供了苯并[c,d]吲哚‑2(H)‑酮‑多胺缀合物或其药用盐的制备方法。此外，经试验发现：前述化合物具有良好的抗肿瘤和抑制肿瘤转移的活性，并且与阳性对照药氨萘菲特相比，具有更高的治疗指数，具有制备预防和治疗肿瘤转移药物的前景；同时该类化合物能定位于细胞亚器溶酶体，可作为细胞溶酶体靶向性荧光探针。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种多胺修饰的苯并[c, d]吲哚-2(H)-酮-多胺缀合物及其制备方法和应用。

背景技术

苯并[c, d]吲哚-2(H)-酮，是含有三个环的平面小分子，并且分子结构中有三个活性位点，是一种人工合成的重要抗肿瘤的化合物母体。近来，因为苯并[c, d]吲哚-2(H)-酮衍生物所表现出来的良好的生物活性，人们对苯并[c, d]吲哚-2(H)-酮母体的改造有了较大进展，胸苷酸（TS）合成酶抑制剂剂AG331已进入临床试验阶段。

多胺，一般指含有三个或三个以上自由氮原子的有机化合物。天然多胺是一类广泛分布于人体内的小分子天然脂肪族胺类物质，广泛存在于一切生物（包括人体）内的原核细胞和真核细胞中。天然多胺虽然结构简单，却在人体内具有广泛的生物学调控作用。研究表明在快速生长和分化的细胞中，多胺的含量以及与它们合成代谢相关的酶的活性都将显著提高，因而它们能影响细胞的增殖、分裂等多种生理进程，具有多种重要的生理功能。由于细胞内多胺含量异常升高与多种肿瘤的发生、发展密切相关，多胺途径逐渐成为抗肿瘤药物研究的热点之一, 随着人们对其认识的不断深入，多胺很可能成为肿瘤治疗的一个新的靶点。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种苯并[c, d]吲哚-2(H)-酮-多胺缀合物及其制备方法和用途，其以苯并[c, d]吲哚-2(H)-酮为原料，在萘环2-位引入活性基团多胺链，设计合成了一类苯并[c, d]吲哚-2(H)-酮-多胺衍生物，扩展了苯并[c, d]吲哚-2(H)-酮衍生物的多样性，改善了分子生物学活性，从而提高了抗肿瘤活性。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种苯并[c, d]吲哚-2(H)-酮-多胺缀合物或其药用盐，其具有如式Ⅰ所示的结构：

式中，m取1或2；n取1、2或3；R为、、、、、或；X取1、2或3。所述的药用盐优选为盐酸盐。R取代基中表示R所取代的位置。

上述苯并[c, d]吲哚-2(H)-酮-多胺缀合物或其药用盐的制备方法，其包括如下步骤：

1）将饱和脂肪二胺或哌嗪与二碳酸二叔丁酯（Boc₂O）反应得到化合物1或4；

2）将化合物1溶于乙腈中, 在碳酸钾作用下与N-溴代烷基邻苯二甲酰亚胺反应，然后再与二碳酸二叔丁酯反应, 产物经柱层析分离纯化得化合物2；

将化合物4或吗啉溶于乙腈中, 在碳酸钾作用下与N-溴代烷基邻苯二甲酰亚胺反应，产物经柱分离纯化得化合物5或7（化合物5或7可直接用于下一步肼解反应）；

3）将化合物2、5或7溶于无水乙醇中，在水合肼的催化下肼解得化合物3、6或8；

4）化合物9于乙腈中与1,3-二溴丙烷或1,4-二溴丁烷反应得化合物10；

5）化合物10溶于适量乙腈中，与相对应的胺链化合物1、3、6或8反应，产物经硅胶柱分离提纯得化合物11；

6）将化合物11于无水乙醇中，在4 M 盐酸作用下反应过夜，过滤，得目标化合物12，即式Ⅰ化合物；

具体合成路线如下所示：