[发明专利]一种JAK抑制剂巴瑞替尼及其中间体的新合成方法

说明书

本发明提供了一种巴瑞替尼化合物11的新合成方法，由化合物1出发，直接用乙磺酰氯保护氨基后再利用碱作用使其直接关环得到关键中间体化合物3，避免了使用其他保护基，极大提高了路线效率和原子经济性；制备化合物5换用了三苯基膦乙腈进行Wittig反应，避免了使用强碱，提高了反应收率；全新的新戊二醇硼酸酯衍生物化合物8具备了良好的稳定性和结晶性，简化了分离纯化过程。该路线操作简单，不仅收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及类风湿性关节炎药物巴瑞替尼新中间体及其合成方法和用该中间体制备巴瑞替尼的方法。

背景技术

巴瑞替尼(Baricitinib)是美国礼来制药公司与Incyte制药公司合作开发的选择性口服JAK1/JAK2抑制剂，能抑制IL-6和IL-23等多种炎性细胞因子的细胞内信号传导，用于治疗自身免疫性疾病及相关炎症，如类风湿性关节炎、银屑病和糖尿病性肾病等。EMA已于2017年2月13号批准baricitinib作为单药或联合甲氨蝶呤，用于对一种或多种疾病修饰抗风湿药物(DMARD)治疗缓解不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎(RA)成人患者的治疗。

巴瑞替尼化学名为：1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈，结构式如下：

PCT专利WO2009114512公开报道了巴瑞替尼及其关键中间体的制备方法如下：

该路线制备关键中间体2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈时步骤较长，并且使用了钯碳加氢，导致该片段成本过高；路线使用2-(三甲基硅)乙氧基甲基保护4-氯吡咯并嘧啶时需要使用氢化钠，工艺放大操作危险性大，并且后续脱保护额外增加了反应步骤，副产物较多，路线效率较低，工艺成本较高。

PCT专利WO2016205487A对巴瑞替尼的合成方法进行了改进，报道了如下路线，利用乙磺酰基保护3-羟基氮杂环丁烷，然后经过氧化反应和wittig反应得到关键中间体2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈，然后与4-吡唑硼酸频那醇酯反应，再与4-氯吡咯并嘧啶衍生物发生Suzuki偶联反应，最后酸解脱去保护基得到巴瑞替尼产品。

但是该路线3-羟基氮杂环丁烷起始原料仍然比较昂贵，我们重复该路线时，发现其关键中间体1-(乙基磺酰基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂丁烷乙腈稳定性差，导致分离纯化困难，并且在后面的Suzuki偶联反应中容易变质，使得最终产品的收率和纯度都不是特别理想。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种巴瑞替尼新中间体及利用该中间体制备最终产品的方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产，

为实现发明目的，本发明提供了一种巴瑞替尼中间体化合物8，其结构式为：

另一方面，本发明提供了巴瑞替尼关键中间体化合物8的合成方法，包括如下步骤：

(1)化合物1在碱的作用下与乙基磺酰氯反应得到化合物2；

(2)化合物2在碱的作用下进行环合反应得到中间体式3；

(3)化合物3在合适的体系中进行氧化得到化合物4；