[发明专利]一种JAK抑制剂巴瑞替尼及其中间体的新合成方法

权利要求书

1.巴瑞替尼的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)化合物1在碱的作用下与乙基磺酰氯反应得到化合物2；

(2)化合物2在碱的作用下进行环合反应得到中间体式3；

(3)化合物3在合适的体系中进行氧化得到化合物4；

(4)化合物4与三苯基膦乙腈反应，完成Wittig反应，经过系列简单处理得到化合物5；

(5)化合物6在酸的作用下脱去保护基再与新戊二醇反应得到化合物7；

(6)将化合物5与化合物7在催化剂作用下进行加成反应得到化合物8；

(7)化合物8与化合物9通过钯催化的Suzuki偶联反应，得到化合物式10；

其中，R³为H、Boc或对甲苯磺酰基(Ts)

当R³为H时，化合物10即巴瑞替尼；

(8)R³为Boc或Ts时，将化合物式10脱保护得到巴瑞替尼产品；

2.根据权利要求1所述的巴瑞替尼的合成方法，其特征在于所述步骤1)中碱选自磷酸钾、磷酸氢二钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺(DABCO)；反应溶剂选自水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮；反应温度为-10～50℃。

3.根据权利要求1所述的巴瑞替尼的合成方法，其特征在于所述步骤2)的环合反应中碱选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺(DABCO)；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮；反应温度为-10～80℃。

4.根据权利要求1所述的巴瑞替尼的合成方法，其特征在于所述步骤3)的氧化反应中，选用的催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧(4-Acetamido-TEMPO)或不加催化剂；氧化剂选自次氯酸钠、NCS、DBDMH、三氧化硫吡啶/二甲基亚砜、三氟醋酐/二甲基亚砜或草酰氯/二甲基亚砜体系；添加剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、溴化钠或四丁基溴化铵的一种或多种组合；溶剂选自水、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲基亚砜或甲苯中的一种或多种；反应温度为-78～90℃。

5.根据权利要求1所述的巴瑞替尼的合成方法，其特征在于所述步骤4)的Wittig反应中溶剂选自甲苯、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；反应温度为-10～80℃。

6.根据权利要求1所述的巴瑞替尼的合成方法，其特征在于所述步骤5)的反应中酸选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸；反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮；反应温度为0～80℃。

7.根据权利要求1所述的巴瑞替尼的合成方法，其特征在于所述步骤6)的加成反应中催化剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺(DABCO)、硫脲、四甲基胍或2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或1,4-二氧六环；反应温度为-10～80℃。

8.根据权利要求1所述的巴瑞替尼的合成方法，其特征在于所述步骤7)的偶联反应中，选用的催化剂为醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl₂)；不用配体或选用三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-(二环己基膦基)联苯或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、BINAP、S-Phos、X-Phos或Xantphos为配体；选用碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸三钾或醋酸钾；选择的反应溶剂为乙腈、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯以及它们与水的混合溶剂；反应温度在20-120℃；所述步骤8)的脱保护反应中，当R³为Boc时选用酸脱去保护基，其中酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸；反应溶剂选自水、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈；反应温度为-20～90℃；当R³为Ts保护基时，选用合适的碱脱去保护基，其中碱选自四丁基氟化铵、四乙基氟化铵；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈；反应温度为0～90℃。