[发明专利]一种抗CTLA-4单克隆抗体制剂及其应用

说明书

本发明公开了一种抗CTLA‑4单克隆抗体制剂及其应用。本发明公开一种抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4的组合物，该组合物由溶质和溶剂组成，所述溶质含有抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4的单克隆抗体、缓冲剂、渗透压调节剂和螯合剂，所述溶剂为水。与现有的抗CTLA‑4单克隆抗体制剂相比，本发明所提供的抗CTLA‑4单克隆抗体制剂的稳定性高，可以增加其临床应用的安全性。

技术领域

本发明属于生物制药领域，涉及一种抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)单克隆抗体制剂及其应用。

背景技术

CTLA-4与CD28分子在基因结构、染色体定位、序列的同源性及基因表达上具有十分相近的关系，都是共刺激分子B7的受体，主要表达于被激活的T细胞表面。但是作为淋巴细胞激活的共刺激信号，CTLA-4与CD28分子的功能是相反的，在正常情况下，T细胞的激活依赖于第一信号(抗原抗体复合物的形成)和第二信号(B7介导的活化信号)双活化。而CTLA-4与B7结合将产生抑制性信号并抑制T细胞活化。作为CTLA-4阻断剂的单克隆抗体(CTLA-4mAb)，可以特异地解除CTLA-4对机体的免疫抑制，激活T细胞，在抗肿瘤及寄生虫等疾病的基因治疗中有广泛的应用前景。

IBI310(伊匹单抗仿制药)就是根据以上机理设计研发的大分子单抗药物。它是一种重组全人源抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4的单克隆抗体，是上市药物YERVOY(ipilimumab)的仿制药，其给药途径设计为静脉滴注，剂量预计为3mg/kg。伊匹单抗(ipilimumab)的制剂组分包括：DTPA(二乙基三胺五乙酸)、甘露醇、氯化钠、Tris-HCl(三羟甲基氨基甲烷盐酸盐)、PS80(聚山梨酯80)，pH值为7.0。该制剂化学稳定性不高，产品容易发生化学降解反应。这些变化可能会对最终产品的安全性和有效性产生影响。因此，建立一个合适的制剂处方以保障产品的稳定性和安全性非常重要。IBI310作为伊匹单抗的仿制药，由于其结构的复杂性，在非优化制剂中蛋白容易发生聚集且电荷变异体易于从碱性组分转化为酸性组分。

单克隆抗体由于具有特异性强、半衰期长的优点,在药物蛋白开发中逐渐受到重视。目前,单克隆抗体药物是通过发酵生产的,主要在CHO细胞表达,在细胞培养、纯化、制剂工艺及储存过程中会发生糖基化、氧化、脱氨基以及聚集、降解、异构化,这些过程几乎都会造成单克隆抗体的表面电荷的不均一性。单克隆抗体表面电荷的不均一性的变化会影响单克隆抗体的空间构象甚至造成生物活性的变化以及容易发生自我聚集。这些不利因素在将这类药物制成稳定、安全、有效的制剂方面提出了巨大挑战。

提高抗CTLA-4单克隆抗体制剂的物理化学稳定性，使电荷异构体的生成速率减慢，提高产品的质量均一性和一致性，延长产品的货架期，提高其临床使用稳定性是亟待解决的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提高抗CTLA-4单克隆抗体制剂的稳定性。

为了解决以上技术问题，本发明提供一种抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4的组合物，该组合物由溶质和溶剂组成，所述溶质含有抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4的单克隆抗体、缓冲剂、渗透压调节剂和螯合剂，所述溶剂为水，所述组合物的pH为6.0～6.5；

所述抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4的单克隆抗体在所述组合物中的浓度为2.5～7.5mg/ml，优选为5.0mg/ml；

所述缓冲剂在所述组合物中的浓度为4.84～9.68mg/ml，优选为5.88mg/ml；

所述渗透压调节剂在所述组合物中的浓度为2.93～8.78mg/ml，优选为5.85mg/ml；

所述螯合剂在所述组合物中的浓度为0.02～0.06mg/ml，优选为0.04mg/ml。

上述组合物中，所述缓冲剂为枸橼酸钠或三羟甲基氨基甲烷；

所述渗透压调节剂为氯化钠；