[发明专利]丁苯酞及其药物中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种新的药物中间体及其用于制备丁苯酞的方法。该方法以邻苯二甲酸单酯为原料，与戊酸酯进行酯缩合，再经水解、脱羧制备邻戊酰基苯甲酸，最后经硼氢化钠还原，环合制备得到。该方法原材料廉价易得，反应条件温和，避免了高温反应和格氏反应，降低了生产能耗和成本，提高了操作安全性。

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种丁苯酞的药物中间体及其制备方法。

背景技术

丁苯酞，化学名称为3-n-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，具有式I所示的化学结构，是芹菜挥发油的主要成分，同时也广泛存在于其它植物中。丁苯酞具有很强的抗惊厥、抗气喘、抑制前列腺素F_2x、增加血流量、抗肿瘤和降压等多种药理活性，目前主要用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中及后续神经功能缺损的改善。

目前关于丁苯酞的合成报道主要为：（1）1990年，兰州大学李绍白等公开了以邻苯二甲酸酐为起始原材料，在高温300℃下与戊酸酐、无水乙酸钠回流反应制备3-丁烯基苯酞中间体，然后该中间体经催化氢化制备丁苯酞。此方法虽然操作简单，步骤简短，但步骤1反应温度要求300℃，且收率较低，仅有25%。（2）文献CN101962374中公开了以邻苯二甲酸酐为起始原材料，首先邻苯二甲酸酐与卤代丁烷的格氏试剂加成得到邻戊酰基苯甲酸中间体，然后该中间体再经硼氢化钠还原，酸性条件下环合得到丁苯酞的方法。此方法采用格氏反应制备邻戊酰基苯甲酸中间体，格氏试剂需现用现制且储存条件要求严格，操作繁琐，且易生成双加成杂质，杂质去除难。（3）专利WO2013/102935中公开了以邻溴苯甲醛为起始原材料，经格氏反应制备溴苯化合物，然后在氰化亚铜催化下环化的制备方法。此方法原材料不易得，环化步骤使用氰化酮毒性大，反应温度高（140～150℃之间），操作繁琐，格氏反应条件苛刻，安全风险大，不宜进行规模化工业生产。

综上所述，现有技术存在的反应温度高、或者反应条件苛刻、或者操作风险高、或者收率低等缺陷严重制约了产品的生产扩大。因此，如何获得一反应条件温和、能耗低、收率高、纯度好、安全可控的、适于规模化生产的丁苯酞制备路线和方法仍然是本领域亟待解决的技术问题。本发明正是基于该问题而完成。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的药物中间体，以及由此提供一种原料易得、操作简单、收率高、成本低、易于实现工业化生产的制备丁苯酞的方法。

本发明第一方面提供一种式III所示的药物中间体或其盐：

其中，R₂选自氢、C_1-6的烷基、苄基、取代苄基、苯基、取代苯基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基；所述C_1-6烷基优选C_1-4烷基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；所述取代苯基、取代苄基、取代的苯甲酰基是指独立地被一个或多个下述基团或原子取代：氟、氯、溴、C_1-4烷基、C1-4烷氧基、C_1-4酰基；所述C_1-4烷氧基优选甲氧基、乙氧基。

优选地，所述盐为金属盐或非金属盐，优选钾盐、钠盐、锂盐、铯盐、钙盐、镁盐、铵盐，更优选钾盐、钠盐。

本发明第二方面提供一种式III所示药物中间体或其盐的制备方法，该方法在碱的存在下，将化合物IV与化合物V在反应溶剂I中反应得到式III所示药物中间体；然后与适当碱反应得到式III所示药物中间体的相应盐。具体地，该方法包括以下步骤：

（1）在0～10℃下，将化合物IV、化合物V和碱加入到反应溶剂I中，加热至40～100℃搅拌反应4～6小时，降至室温；

（2）向反应溶液中加入水，浓盐酸调节反应液pH值至2～3，加入乙酸乙酯萃取，分出有机相，洗涤，干燥，减压蒸出溶剂，得到式III所示的药物中间体；