[发明专利]一种6‑苯基吲哚[2,1‑a]异喹啉类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药、有机化工合成技术领域，具体涉及一种6-苯基吲哚[2,1-a]异喹啉类化合物的合成方法。

背景技术

多环吲哚及其衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，来源于自然界的天然生物碱，广泛分布于动植物和生物真菌界中。这类化合物大多具有显著的生理和药理活性，可用作为白血病化疗药、抗肿瘤等药(Goldbrunner M.,Loidl G.,Polossek T.,Mannschreck A.,von Angerer E.,J.Med.Chem.1997,40,3524；Ambros R.,Angerer V.S.,Wiegrebe W.,Arch.Pharm.1988,321,743；Gastpar R.,Goldbrunner M.,Marko D.,von Angerer E.,J.Med.Chem.1998,41,4965)。由于这种多环吲哚骨架在新型药物上的“优势结构”，其化学合成一直吸引着化学家们的广泛研究兴趣(N.C.A.,Pathak R.,Sello S.T.,Fernandes A.M.,von Otterlo A.L.W.,de Koning B.C.,Tetrahedron 2007,63,2263；Vincze Z.,BíróB.A.,Cskéi M.,Timári G.,Kotschy A.,Synthesis 2006,8,1375)。

近年来，合成化学家已经开发出一些构建吲哚[2,1-a]异喹啉类化合物的有效方法，主要是通过使用分子间或分子内的环化反应来实现，具体有以下方法：(1)1-(2′-溴苄基)-3,4-二氢异喹啉在碱促进下发生分子内亲电环化发应(Orito K.,Harada R.,Uchiito S.,Tokuda M.,Org.Lett.2000,2,1799)；(2)从吲哚和邻醛基的苯硼酸出发，经过多步得到吲哚[2,1-a]异喹啉(de Koning C.,Joseph P.M.,Pathak R.,van Otterlo A.L.W,Tetrahedron Lett.2004,45,1117)；(3)四氢异喹啉衍生的烯胺酮和1,2-亲电物种发生[3+2]环加成反应(Barun O.,Chakrabarti S.,Ila H.,Junjappa H.,J.Org.Chem.2001,66,4457)；(4)铜催化下吲哚与邻溴芳炔分子间环化(Verma K A.,Kesharwani T.,Singh J.,Tandon V.,Larock C.R.,Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,1138)；(5)铑催化芳基吲哚与对称内炔分子间环化(Ackermann L.,Wang L.,Lygi V.A.,Chem.Sci.2012,3,177)；(6)铑催化三氮烯与内炔分子间环化(Sun H.,Wang C.,Yang Y.,Chen P.,Wu Y.,Zhang X.,Huang Y.,J.Org.Chem.2014,79,11863)。

虽然目前对吲哚[2,1-a]异喹啉类化合物的合成研究取得了很大的进步，但还存在很多的不足。如所报道的方法一般需要多步合成，产率低，且原料不易得到，所需试剂价格昂贵。因此发展原料价廉易得、操作简单且能高效合成多样性的吲哚[2,1-a]异喹啉类化合物的方法仍然是具有挑战性的课题。

发明内容

本发明克服了现有合成方法的缺陷，提供了一种6-苯基吲哚[2,1-a]异喹啉类化合物的合成方法。已报道的合成策略存在很多不足，诸如需要多步合成，特殊且昂贵配体的使用，或是铑与铜共催化体系，或存在易离去基团作为导向基等。本发明方法原料易得，一锅法合成，使用较廉价配体及单一催化剂，无需导向基，不需要氧化剂和添加剂，对环境友好。

本发明的原理是以吲哚类化合物和炔溴为原料，在碱作用下，发生分子间的亲核加成生成氢胺化的产物，再在钯催化剂下发生氧化加成实现分子内的碳氢烯基化，得到6-苯基吲哚[2,1-a]异喹啉类化合物。本发明的合成方法原料廉价易得，条件简便易操作且安全，环境友好，对官能团容忍性好，对底物适应性广，具有良好的工业应用前景。

本发明的目的通过以下技术方案实现。

一种6-苯基吲哚[2,1-a]异喹啉类化合物的合成方法，该方法在反应瓶中加入吲哚类化合物和炔溴作为原料，加入钯催化剂、配体，碱作为促进剂，惰性气体保护下，以有机溶剂为溶剂，升温到80～130℃搅拌反应，反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩得到粗产物，再经柱层析提纯得到系列所述6-苯基吲哚[2,1-a]异喹啉类化合物。