[发明专利]一种pH敏感的多肽聚合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种pH敏感的多肽聚合物及其制备方法和应用，所述pH敏感的多肽聚合物由两亲性聚合物以及连接在两亲性聚合物上的pH敏感多肽组成。在本发明中，通过共价键将pH敏感的多肽接到聚合物上，制备pH敏感的多肽类聚合物。所制备的pH敏感的多肽聚合物在血液循环中是惰性的，可以在体液循环中长期存在。当到达肿瘤部位时，在肿瘤的微酸环境下，多肽发生质子化，形成α螺旋结构，其治疗活性被激活破坏肿瘤细胞的线粒体膜，诱导细胞死亡。这种肿瘤部位点特异性激活的多肽聚合物可以提高治疗的靶向性和对肿瘤的毒性，降低对正常组织的副作用。同时多肽聚合物本身具有较高的生物相容性，实现抗肿瘤药物在体内的应用。

技术领域

本发明属于药物技术领域，涉及一种pH敏感的多肽聚合物及其制备方法和应用，尤其是涉及一种具有抗肿瘤活性的pH敏感的多肽聚合物及其制备方法和应用。

背景技术

在癌症治疗中，目前传统的化疗手段都是利用一些小分子抗癌药物制剂，它在治疗癌症的同时，对正常的组织会产生毒副作用。同时，人们还发展了一类新型的功能性多肽类分子用于肿瘤疾病治疗，该类功能性多肽分子具有良好的生物相容性且能够高效抑制肿瘤细胞。但是，多肽类分子一般由于具有较大的分子量及亲水性的特点，使之很难进入细胞，因此具有较低的生物可利用度。此外，由于体内多肽水解酶的广泛存在，使其较容易被降解，稳定性较差，体内循环半衰期较短。

因此，人们随后发展了大分子类给药系统，该类大分子给药系统可以显著提高抗癌药物选择性进入肿瘤组织的几率，减少化疗对正常组织造成的副作用。但是现在的大分子类纳米药物或纳米给药系统，在体内应用时仍存在一些问题，如：容易在肝内积累，表面的电荷易被免疫系统识别，从而被排出体外，较短的体内循环周期等。

CN102911326A公开了一种酸敏感可降解聚合物囊泡及其制备和应用，所述聚合物囊泡由A-B-C型嵌段聚合物形成，嵌段A为聚乙二醇，分布于囊泡外表面，嵌段B为疏水的pH敏感可降解聚合物聚(三甲氧基苯甲缩醛-三羟甲基乙烷-甲基丙烯酸酯)，构成囊泡的膜核，嵌段C为聚电解质聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯、聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、或聚甲基丙烯酸二异丙氨乙酯中的一种，分布于囊泡膜内壁，用于高效负载带有相反电荷的药物，该酸敏感可降解聚合物可以负载小分子亲水抗癌药物、治疗性蛋白质药物、多肽类药物和核酸类药物，在其起作用时需要将聚合物降解释放药物来起到治疗作用。

在本领域中，为了更好地进行抗癌治疗，亟需开发更多多肽类药物治疗系统。

发明内容

针对现有技术，本发明的目的在于提供一种pH敏感的多肽聚合物及其制备方法和应用，特别是提供一种具有抗肿瘤活性的pH敏感的多肽聚合物及其制备方法和应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

一方面，本发明提供一种pH敏感的多肽聚合物，所述pH敏感的多肽聚合物由两亲性聚合物以及连接在两亲性聚合物上的pH敏感多肽组成。

在本发明中，通过共价键将pH敏感的多肽接到聚合物上，制备pH敏感的多肽类聚合物。所制备的pH敏感的多肽聚合物在血液循环中是惰性的，可以在体液循环中长期存在。当到达肿瘤部位时，在肿瘤的微酸环境下，多肽发生质子化，形成α螺旋结构，其治疗活性被激活破坏肿瘤细胞的线粒体膜，诱导细胞死亡。这种肿瘤部位点特异性激活的多肽聚合物可以提高治疗的靶向性和对肿瘤的毒性，降低对正常组织的副作用。同时多肽聚合物本身具有较高的生物相容性，实现抗肿瘤药物在体内的应用。

优选地，所述两亲性聚合物为带有羟基或氨基的两亲性聚合物。

优选地，所述pH敏感多肽为含有巯基的pH敏感多肽；

优选地，通过将所述两亲性聚合物进行丙烯酸化得到丙烯酸化的两亲性聚合物，而后将所述pH敏感多肽通过其含有的巯基与丙烯酸化的两亲性聚合物的丙烯基反应形成共价键而将多肽连接在两亲性聚合物上。