[发明专利]一种物理包裹的肿瘤靶向纳米递药系统及制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种物理包裹的肿瘤靶向纳米递药系统及制备方法和应用，其低腰系统包括RGERPPR多肽修饰的靶向元件，纳米胶束及抗肿瘤药物，所述靶向元件为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇‑RGERPPR；所述胶束为聚谷氨酸PGG高分子骨架及骨架上的谷氨酸支链；所述抗肿瘤药物为紫杉醇PTX。聚谷氨酸高分子骨架的谷氨酸支链末端与抗肿瘤药物PTX通过酯键键合，形成PGG‑PTX,然后PTX和靶向元件中的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺通过疏水的相互作用，将靶向元件疏水端二硬脂酰磷脂酰乙醇胺包裹进入PGG‑PTX中，形成靶向抗肿瘤纳米递药系统。此递药系统可用作肿瘤治疗药物的靶向递送，且在治疗脑胶质瘤上获得了良好的疗效，延长了BALB/C脑胶质瘤裸鼠的中位生存期。

技术领域

本发明属药物制剂领域，具体地说是用物理包裹作用实现靶向元件修饰在纳米胶束药物中的制备方法及用途。

背景技术

神经胶质瘤是最常见的脑部肿瘤之一，约占脑瘤发病率的40％，其恶化程度和术后复发率高且侵袭速度快，致使神经胶质瘤病人存活期短：临床上诊断出的Ⅰ期或者Ⅱ期病人存活时间为6-8年，Ⅲ期病人为3年，而Ⅳ期病人一般只有12-18个月。作为颅内肿瘤，神经胶质瘤具有许多独特的地方，其肿瘤形成和发展有复杂的各种壁垒，如酶屏障，血脑屏障(BBB)和肿瘤血脑屏障(BBTB)，阻碍了药物或药物输送系统到达肿瘤部位。目前治疗脑胶质瘤的方法主要有手术、放疗和化疗。然而因脑胶质瘤呈浸润性生长，且多接近中枢神经系统，故难以通过手术完全切除肿瘤，易导致肿瘤复发。放射性疗法易造成放射性痴呆；常规化疗药物因对肿瘤组织无选择性而往往导致严重的毒副作用，使其对神经胶质瘤治疗效果不佳，严重影响了患者的生活质量。

肿瘤靶向纳米递药系统是指利用肿瘤组织特殊的生理病理特点，纳米载体包载肿瘤诊断或治疗药物构建而成的对肿瘤组织具有靶向定位功能的递药系统。由于临床上常规化疗药物对肿瘤组织无靶向性，常导致对正常组织严重的毒副作用，为避免给病人造成伤害，从而限制了抗癌药物的给药用量。成功的肿瘤治疗的首要目标之一是在尽可能减少对正常组织伤害的同时传递足够量的药物到肿瘤。大部分化疗药物由于对肿瘤组织用药量低于最佳剂量会引起不完整肿瘤反应，将会导致疾病的复发和抗药性。但用添加了多肽靶向分子的肿瘤靶向纳米递药系统则可以有效的解决这个问题。

为实现有效的药物递送以及到达肿瘤部位并蓄积的效果，必须找到一种合适的靶向配体。Neuropilin-1(NRP-1)是细胞表面的一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，人类许多肿瘤组织上有NRP-1的表达，包括前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌和神经胶质瘤，但在相应的正常组织上皮细胞中却没有表达。研究显示在人神经胶质瘤临床病理标本中检测到有NRP-1显著表达，且其表达量随神经胶质瘤恶性程度的增加而增加。最近有研究者通过多肽筛选技术筛选出一类具有肿瘤血管穿透性和肿瘤组织穿透性的多肽，这类多肽可以介导与其共价连接的药物分子或纳米递药系统穿透肿瘤血管壁并渗透进入肿瘤内部，分布到整个肿瘤组织中，这类多肽被称为“肿瘤穿透肽”。研究表明RGERPPR是NRP-1的特异性配体，表现出对肿瘤细胞和肿瘤血管的双重亲和性。对肿瘤血管的亲和性可使其靶向肿瘤血管壁，而肿瘤穿透性可使其穿透肿瘤血管壁渗透进入肿瘤组织内部，对肿瘤细胞的亲和性可使其与肿瘤细胞特异性结合，因此作为靶向分子，这类多肽与一般的肿瘤细胞靶向分子相比具有更明显的优势。

聚合物胶束是一种核-壳结构体，它具有亲水性外壳和疏水性内核。疏水内核一般由可生物降解的聚合物构成，它起着水不溶性药物储库的作用。由于要求聚合物对细胞无毒性并能由肾脏代谢。胶束在生物体内的分布主要取决于壳的性质，同时，壳的性质也对胶束的稳定性及胶束与血浆蛋白、细胞膜的相互作用起决定性作用，胶束的黏度影响胶束的物理稳定性和药物的释放行为。

发明内容

本发明的目的在于构建一种基于物理包裹作用实现RGERPPR-PEG-DSPE靶向元件修饰PGG-PTX递药系统及制备和应用,用于实现肿瘤的靶向递药。本发明的递药系统可以通过静脉注射给药，通过RGERPPR介导的靶向作用于肿瘤部位，并可穿透肿瘤血管壁，渗透进入肿瘤组织内部。