[发明专利]苦豆碱衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的应用

说明书

本发明涉及一种苦豆碱衍生物的新用途，特别涉及式Ⅰ所示的苦豆碱衍生物、其光学异构体、溶剂合物或药学可接受的盐在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用，其中，苦豆碱衍生物的结构如说明书中所示，该类化合物通过降低肿瘤细胞表面的PD‑L1来治疗肿瘤，同时可以增强免疫细胞的杀伤活性，且具有很好的体内活性且毒性低。

技术领域

本发明属于医药用途领域，特别涉及苦豆碱衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

背景技术

肿瘤的发生与机体免疫功能存在密切的相关性。通常情况下，宿主的免疫系统会对肿瘤细胞产生一定的杀伤作用，这一作用机制主要是，含有特异性抗原的肿瘤细胞被树突细胞吞噬，经树突细胞呈递给T细胞，而后激活的T细胞识别肿瘤细胞并释放淋巴因子，或直接杀伤肿瘤细胞。而部分恶性肿瘤细胞可以通过不同的方式逃避免疫细胞的杀伤作用。其实现免疫逃逸的途径主要包括：(1)肿瘤自身修饰和代谢；(2)肿瘤微环境的改变。因此，研究肿瘤微环境是肿瘤治疗的一种新的探索方式。靶向肿瘤微环境的肿瘤免疫疗法正在逐步成为研究热点。

众所周知，作为免疫系统中重要的成员，T细胞激活需双重信号的协同作用，即抗原提呈信号(抗原肽-MHC/TCR)和B7/CD28提供的协同刺激信号。协同刺激分子能通过为淋巴细胞提供正性或负性调控信号参与机体免疫应答，程序性死亡分子1(PD-1)，及其配体(PD-L1和PD-L2)同属于B7/CD28家族。研究表明，PD-L1在多种肿瘤中处于高表达状态，如黑色素瘤、乳腺癌、肺癌和肾小细胞癌等。激活的T细胞也会通过分泌IFN-γ等细胞因子来增强其杀伤作用，而在IFN-γ的刺激下，肿瘤细胞表面的程序性死亡因子1配体(PD-L1)的表达也会发生明显的上调。许多研究表明，PD-1/PD-L1作为一对免疫抑制性共刺激因子，其信号通路的激活可抑制T细胞介导的免疫应答，甚至诱导T细胞的凋亡，从而导致免疫抑制性肿瘤微环境形成，使肿瘤细胞逃避机体免疫监视和杀伤。而阻止这个信号通路可以增强内源性的抗肿瘤免疫效应。因此PD-1/PD-L1信号通路有望成为肿瘤免疫治疗的新靶点。

目前，抗PD-L1抗体及抗PD-1抗体在临床试验中对黑色素瘤，肺癌，肾癌，膀胱癌等肿瘤均具有良好的活性。这些单克隆抗体作为肿瘤治疗的药物有着较高的靶向性、安全性、副作用小、阻断作用强且不会产生耐药性等优点。但其也有相应的局限性，如半衰期短，生产成本较高等，对于一些实体瘤，由于单克隆抗体分子量较大不能进入到肿瘤细胞间隙中，因而发挥作用的范围仅限于肿瘤的边缘处。

苦豆碱是从苦豆子中分离出的生物碱，其结构式如下：

研究表明，苦豆碱具有包括抗心律失常、负性肌力、抗菌、抗病毒、抗炎、舒张平滑肌、免疫抑制、抗癌、清除自由基、毒副作用、杀虫作用等多种生理活性。

此外，申请人以苦豆碱为母核，设计合成了一系列苦豆碱衍生物，其结构通式如下：

其中，

X基团为-CH₂-、-C(O)-或-S(O)_a-，其中a为1或2；

Y基团为C_1-10烷基、或由选自C、N、O和S的原子形成的3-15元环烷基、芳基或杂环基；任选地，其中所述C_1-10烷基、3-15元环烷基、芳基或杂环基各自独立地被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、硝基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷基酰基、C_1-6烷基胺酰基、C_1-6烷基酰氨基、C_1-6烷基磺酰基和8-15元苯并杂环基的取代基取代。

以上苦豆碱衍生物具有优异的抗病毒活性。但是现有技术还未报道过该类苦豆碱衍生物的其他用途。