[发明专利]一种具有肿瘤靶向性的厄洛替尼-Cy7-壳聚糖聚合物

说明书

本发明公开了一种具有肿瘤靶向性的厄洛替尼‑Cy7‑壳聚糖聚合物。该聚合物是将肺癌分子靶向药物厄洛替尼Erlotinib和七甲川类花菁染料Cy7通过“点击化学”连接到经过化学结构改造的壳聚糖上得到壳聚糖衍生物（CE7）。本发明化学合成简单易行，且聚合物CE7能自组装形成纳米粒CE7Ns，既保留了壳聚糖无毒、生物相容性高的特性，又大大提高了厄洛替尼的水溶性和生物利用度，降低药物毒副作用，还可以进行近红外荧光成像和光动力治疗，提高治疗效果。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种厄洛替尼-Cy7-壳聚糖聚合物。

背景技术

癌症是威胁人类健康和生命的重大疾病，其中肺癌是所有癌症中引起死亡最多的癌症之一。近年来，分子生物学的快速发展将癌症的治疗带入分子靶向治疗（MolecularTargeted Therapy）时代，给癌症患者带来了新希望。由于分子靶向药物具有高效、低毒、特异性强等优点，所以靶向治疗已经成为抗肿瘤药物研发的重点方向。

EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI) 是最先被成功开发成为靶向治疗的抗肿瘤药物之一。EGFR酪氨酸激酶调控细胞的生长、分化及凋亡抑制，该信号传导在恶性肿瘤的生长发展中起到了至关重要的作用。EGFR-TKI代表药物厄洛替尼分别于2004年、2005年及2007年被美国、欧洲及我国药监局批准用于晚期转移性或局限性NSCLC患者的二、三线治疗。厄洛替尼（Erlotinib）通过与三磷酸腺苷（ATP）竞争EGFR上酪氨酸激酶（TK）催化区的结合位点，阻断EGFR下游酪氨酸激酶的信号通路，从而抑制肿瘤的生长和转移，诱导肿瘤细胞发生凋亡。厄洛替尼为EGFR分子靶向药物，因此我们利用厄洛替尼来达到主动靶向的作用。

活体成像技术是利用活体生物发光或荧光成像技术直接监测活细胞在生物体内的生物学行为及跟踪分子信号，是一项可用于肿瘤发生机制研究的新技术。活体成像技术在肿瘤纳米药物研究中的应用主要体现在活体荧光转基因小鼠模型成像、肿瘤内环境成像、肿瘤转移过程成像、休眠肿瘤细胞成像以及肿瘤治疗应答成像等方面。活体成像技术可以实时观察活体动物体内的肿瘤动态变化，包括肿瘤生长、转移、细胞运动性、侵袭性以及血管形成等。光动力疗法（Photodynamic Therapy，PDT）是利用光动力效应进行疾病诊断和治疗的一种新技术。其过程是，特定波长的激光照射使组织吸收的光敏剂受到激发，而激发态的光敏剂又把能量传递给周围的氧，生成活性很强的单态氧，单态氧和相邻的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性作用，进而导致细胞受损乃至死亡。近红外（NIR）荧光染料由于具有了良好的组织渗透性，吸收的近红外光在生物组织中的穿透深度较大，而激发的荧光受生物组织本身的影响较小，所以可检测到深层组织的荧光信号。该类染料作为非侵入性的分子影像试剂在癌症的早期检测中具有良好的应用前景。其中最具代表性的为近红外菁染料，能够被肿瘤细胞摄取并富集，从而特异性成像。因此，我们选择近红外七甲川菁（Cy7）作为监测药物作用于活体动物的荧光标记和光动力治疗的光敏剂。

壳聚糖（Cs）是一种天然高分子多糖，其结构中既有氨基又有羟基，易于化学修饰，因其具有良好的药物缓释性、生物相容性、生物可降解性且无毒廉价等特性而备受研究者的青睐。但壳聚糖分子内与分子间存在强烈的氢键作用，不容于水和常见的有机溶剂。为了克服这一缺点，我们通过点击化学反应（Click）对其进行改性，将具有功能性的集团引入到壳聚糖中，得到两亲性的壳聚糖分子，并进一步自组装形成纳米粒。点击化学是由诺贝尔化学奖获得者K.Barry Sharpless提出的一个模块化合成概念，它具有反应条件温和、产物收率高、速率快、选择性高、产物易分离的特点。

基于以上背景，本发明本利用在一价铜催化的叠氮基与炔基的环加成“Click反应”生成五元氮唑环的方法，先将叠氮基引入到壳聚糖分子，并对Cy7进行炔基改造，最后通过一价铜的催化将厄洛替尼（本身结构中含炔基）和炔基化的Cy7点击至叠氮壳聚糖上合成厄洛替尼Cy7壳聚糖接枝聚合物（CE7）。由于CE7上连接了厄洛替尼和Cy7，而具备了厄洛替尼的靶向治疗特点和Cy7的近红外成像功能。

发明内容