[发明专利]一种依格列汀的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，特别是涉及一种依格列汀的制备方法。

背景技术

依格列汀(Evogliptin)由韩国东亚公司研发，于2015年10月2日获韩国食品药品安全部(MFDS)的上市批准，商品名为Sugarnon。依格列汀(Evogliptin)是一种DPP-4抑制剂，用于Ⅱ型糖尿病。

依格列汀(Evogliptin)的结构式：

现有技术中，合成依格列汀(Evogliptin)的方法有：

例如，

(1)

该合成路线步骤较长，低温能耗较大，用到叠氮化钠，氰化钾剧毒品，成本高，环境不友好。

(2)

该合成路线步骤较长，原料成本高，反应能耗都较高。

(3)

该合成路线的起始原料没有商业化，试剂级相当昂贵，成本较高。

(4)

该合成路线要用到低冷温反应，对设备要求高，而且生产能耗高，用到丁基锂生产也不易控制。

(5)

该合成路线的步骤长，要用到贵重金属铂，相当昂贵，生产成本高。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种依格列汀的制备方法，用于解决现有技术中的问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一方面提供一种依格列汀的制备方法，包括如下步骤：

(1)以式I化合物、式III化合物为原料，在碱存在的条件下，反应生成式II化合物，反应方程式如下：

(2)式II化合物与有机胺，在转氨酶和催化剂存在的条件下，反应得到式IV依格列汀，反应方程式如下：

优选地，步骤(1)中，式I化合物与式III化合物使用量的摩尔比为(0.8～1)：1。

式I化合物的合成与制备方法属于现有技术，本领域技术人员可参照实施例1中方法或其他现有方法来制备获得式I化合物。

优选地，步骤(1)中，所述碱选自二异丙基乙胺、异丙基二乙胺、二异丁乙胺，三乙胺、N,N-二甲基苯胺。

优选地，步骤(1)中，所述碱与式I化合物使用量的摩尔比为(1～4.6)：1。

优选地，步骤(1)中，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自醋酸异丙酯、醋酸异丁酯、醋酸丙酯、四氢呋喃、DMF中的任一种或多种。

本领域技术人员可根据投料量确定合适的有机溶剂的用量。在本发明的一些实施方式中，所述有机溶剂的用量为350～5000ml/100g式I化合物。

优选地，步骤(1)中，反应温度为60～120℃。

本领域技术人员可根据反应的进程确定反应时间，并可使用本领域各种合适的检测方法监测反应进程。

优选地，步骤(1)中，反应的后处理方法为：水洗，萃取，浓缩，析出固体，固液分离即得式II化合物。

本领域技术人员可根据反应的目标产物的性质来选择合适的有机溶剂进行萃取和析出目标产物。

此外，本领域技术人员也可根据反应的目标产物的性质，浓缩至合适的程度。

优选地，步骤(2)中，所述有机胺选自异丙胺、二丙胺、乙二胺、二异丙基胺、二异丁基胺、苯胺、N-甲基苯胺中的任一种或多种的组合。

优选地，步骤(2)中，式II化合物与有机胺使用量的摩尔比为(0.5～1)：1。

优选地，步骤(2)中，所述催化剂选自四丁基溴化铵(TBAB)、苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的任一种或多种。

本领域技术人员可根据反应体系和催化剂的种类，适当调整催化剂的用量。优选地，所述催化剂与式II化合物的质量比为1：(5～2000)。更优选地，所述催化剂与式II化合物的质量比为1：10～1000。

优选地，步骤(2)中，所述反应的溶剂选自水、乙醇、甲醇中的任一种或多种。

本领域技术人员可根据投料量确定合适的反应溶剂的用量。在本发明的一些实施方式中，所述反应溶剂的用量为500～10000ml/100g式II化合物。