[发明专利]一种4-溴-2-氟苯胺的选择性合成方法

说明书

本专利发明了一种用就地生成的过溴型季铵盐溴化邻氟苯胺生产4‑溴‑2‑氟苯胺的方法。其工艺步骤是：将季铵盐、邻氟苯胺和溶剂加入反应瓶中，搅拌溶解，在控制温度低于30℃的条件下，缓慢滴加溴素，约30～60min滴完，之后将物料温度升至40℃左右反应约2.5h；冷却至室温，过滤，滤饼用溶剂洗涤两次，随后将滤饼分散于溶剂中，再加10％的氢氧化钠溶液中和至pH＝7～8，静置分出水相，有机相用去离子水洗涤两次后蒸出溶剂得4‑溴‑2‑氟苯胺。

技术领域

本发明涉及一种4-溴-2-氟苯胺的选择性合成方法，具体地说是一种用就地生成的过溴型季铵盐溴化邻氟苯胺生产4-溴-2-氟苯胺的方法，属于精细化工及药物中间体合成领域。

背景技术

4-溴-2-氟苯胺是合成镇痛消炎药氟比洛芬(Flurbiprofen)的中间体[郑庚修,嵇耀武,黄志新.氟比洛芬的合成,中国医药工业杂志,1991,22(1):2-3；蔡汉兴，朱明生，邱春明，等.2-(3-氟-4-苯基)苯丙酸合成,江西化工，2006，(3):83-86]。该中间体主要通过邻氟苯胺溴化制得，但由于邻氟苯胺中的-NH₂的强给电子效应，致使苯环的活性非常高，用液溴溴代易发生多溴代；另外除氨基的对位发生溴代外，其邻位也可以发生溴代。以上原因致使溴代反应的选择性很差。因此，一般采用N-溴代琥珀酰亚胺[王超莉，谭应龙，徐正安，等.4-溴-2-氟联苯合成工艺研究,江西师范大学学报(自然科学版)，2007，31(2)：149-152]、1,3-二溴-5,5-二甲基海因[王尊元,马臻,梁美好,等.氟比洛芬的新法合成,齐鲁药事，2005,24(11):687-688]等选择性溴代试剂进行溴代。尽管采用这些溴代试剂进行溴代产品的选择性和产率较高，但它们价格贵，溴代的原子利用率低，因而4-溴-2-氟苯胺的合成成本高，三废排放量大。

发明内容

针对4-溴-2-氟苯胺合成工艺存在的问题，本发明的发明者对邻氟苯胺的选择性溴代进行了深入研究，发现利用液溴和季铵盐就地生成的过溴型季铵盐溴代邻氟苯胺生成4-溴-2-氟苯胺具有很好地选择性，且季铵盐的用量小，因而溴代成本低，三废量少。另外，溴代温度低，溴代速度快，产率高。

本发明的技术方案为：

(1)合成原理

(2)工艺步骤

1)合成：将季铵盐、邻氟苯胺和溶剂加入反应瓶中，搅拌溶解，在控制温度低于30℃的条件下，缓慢滴加溴素，约30～60min滴完，之后将物料温度升至40℃左右反应约2.5h；

2)后处理：冷却至室温，过滤，滤饼用溶剂洗涤两次，随后将滤饼分散于溶剂中，再加10％的氢氧化钠溶液中和至pH＝7～8，静置分出水相，有机相用去离子水洗涤两次后蒸出溶剂得4-溴-2-氟苯胺。

所述的邻氟苯胺和溴素的摩尔比为1:1.0～1.1，优选为1:1.4～1.7；

所述的季铵盐为四烷基溴化铵和四烷基氯化铵，如四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基氯化铵、四乙基氯化铵等，优选为四丁基溴化铵；

所述的邻氟苯胺与季铵盐的摩尔比0.10～0.15:1；

所述的溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、环己烷、正己烷等，优选为二氯甲烷；

所述的反应过程中所用溶剂与邻氟苯胺的质量比为2～4:1，优选为2.5～3.5:1。

所述的滤饼溶解所用溶剂与滤饼的质量比为1.0～4.0:1，优选为1.5～2.5:1。

附图说明

图1为本发明实施例1得到的4-溴-2-氟苯胺的红外光谱图；

图2为本发明实施例1得到的4-溴-2-氟苯胺的核磁共振氢谱图；