[发明专利]一种喹嗪酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种喹嗪酮类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，结构如式Ⅰ；其中，V和Y中的一个是O，V和Y中的另一个是CR₈R₉，其中R₈和R₉分别独立地是氢或C_1‑6烷基。本发明还公开了式Ⅰ的化合物的制备方法及其应用，式Ⅰ的化合物能够显著降低体内HBsAg水平，同时抑制HBV病毒的复制，其中V或Y为O时，其溶解性得到显著改善，具有良好的药用属性，同时毒性也较低，药动学及药效学功能得到改善，与HBV病毒结合的效率可大大增加，体内HBV病毒的清除率也可进一步提高。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的喹嗪酮类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

乙型肝炎病毒(HBV)作为一种部分双链DNA病毒，其复制需要经过一个从RNA中间体逆转录为DNA的步骤。HBV基因组能够编码包括表面抗原(HBsAg)在内的多种抗原以及DNA复制过程中所需的DNA聚合酶等。

在HBV的致病过程中，如宿主免疫系统持续暴露于HBsAg和其他抗原下，则可导致HBV特异性T细胞大量缺失或功能进行性损伤(Kondo,et al.Journal ofImmunology.1993,150:4659-4671；Kondo,et al.Journal of Medical Virology.2004,74:425-433；Fisicaro,et al.Gastroenterology.2010,138:93-682.)，同时也可直接抑制宿主免疫系统的功能。故同时抑制HBV的DNA复制和HBsAg合成，这样的靶向治疗药物能够显著改善CHB患者的免疫再激活状况并明显缓解患者症状(WielandSF and FVChisari.JVirol.2005,79:80-9369；Kumar,et al.JVirol.2011,85:95-987；Woltman,etal.PLoS One.2011,6:e15324；Op den Brouw,et al.Immunology.2009,126:9-280.)。

HBsAg定量检测作为评估慢性乙型肝炎预后及治疗效果的重要生物标志物之一，在慢性感染者中却很少发现HBsAg被完全清除，但这仍然是乙肝治疗的最终目标。但目前常用的抗病毒药物如核苷(酸)类似物，主要作用是抑制HBV的DNA合成，而无法降低体内HBsAg的水平。

专利文献US2015/0210682A1、US2016/0122344A1、WO2015/173164、以及CN105899508A等公开了如式A所示的喹嗪酮类化合物，具有降低体内HBsAg水平的性能。

式A中的R¹～R⁶参见上述专利中所定义。

其中，尤其是专利文献CN105899508A公开的下式所示的化合物A1，能够降低体内HBsAg水平。

最近公开的PCT专利申请WO 2017/017042A1中公开了式B所示的一类化合物，

该专利文献公开的优选化合物中，V和Y均为CH₂，如下式所示的化合物B1，

化合物B1中的喹嗪环与五元环共用的碳原子为手性碳，各有R和S两种构型，化合物B1为其中的两种顺式异构体的外消旋体。而公开的化合物B1制备方法中，会得到化合物B1及其反式异构体的混合体，需要通过手性制备分离才能得到化合物B1。该专利文献同时对化合物B1及其异构体进行了生物实验，结果显示化合物B1的抗HBV活性比其反式异构体的抗HBV活性更加显著。由于反式异构体的存在，该专利文献公开的方法制备顺式的化合物B1产率较低。