[发明专利]一种五氟苯酚的制备方法

说明书

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种五氟苯酚的制备方法。本发明提供一种五氟苯酚的制备方法，包括如下步骤：（1）霍夫曼重排反应：将式II化合物在碱、卤代试剂存在的条件下进行重排反应，制备获得式III化合物；（2）重氮水解反应：将式III化合物与亚硝基化合物进行重氮化反应，在催化剂存在的条件下进行水解反应，制备获得式I化合物。本发明所提供的五氟苯酚的制备方法原料易得，整个反应合成路线短、反应条件温和、且产物纯化操作简便、产品纯度高、质量稳定，反应路线整体上成本低廉，适合产业化大规模推广使用。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种五氟苯酚的制备方法。

背景技术

五氟苯酚是一种重要的化学中间体，广泛应用于医药和电子材料领域。

五氟代苯酚多用于制备多肽合成的五氟代苯基活性酯，从而促进肽键的形成。活化羧基作为氨基酸保护基的烷基酯，形成肽键的反应速率非常慢。而苯酯有较高的反应活性。如果苯环上有电负性强的取代基时，胺解的速度将和酸酐胺解的速度差不多。因为肽键形成最重要的一个要求是反应高效且没有副反应，所以五氟代苯酚酯在多肽合成得到了广泛应用。五氟代苯酚酯既可以用于多肽的固相合成，也可以用于液相合成。

尤其可用于制备国际医药巨头Gilead(吉利德)研制成功的治疗丙型肝炎新药索非布韦(Sofosbuvir)。

丙型肝炎，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌，严重危及人类的健康和生命。

据世界卫生组织公布的数据，全球约有1.8亿人感染了丙型肝炎病毒，每年新发丙肝约3.5万例。推测我国丙肝病毒携带者约4500万，占全球总数的四分之一。

据了解，中国的丙肝患者多出生于上世纪60年代，正处于五六十岁的年龄段。究其原因，一方面是当时的卫生条件比较差，婴幼儿在简陋的乡村诊所接受输血、针刺等医疗行为时，感染率高；另一方面是由于丙肝病毒缺乏疫苗，一旦卫生条件不够造成传播，便在短时间内成集中爆发趋势。因此，治疗丙肝的高端药物在国内医药市场需求很大。

索非布韦(又译为索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。还未在中国上市。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。

2014年10月，FDA批准了吉利德公司目前最新的丙肝治疗药物——二联复方制剂Harvoni(R)(ledipasvir 90mg/sofosbuvir 400mg)，该复方制剂采用全口服一天一片的简单服用方式，治疗周期约为8周，在临床实验中对1型丙肝患者的有效治愈率达95％以上。

2016年6月29日，美国FDA宣布批准口服抗丙肝药物(sofosbuvir 400mg/velpatasvir 100mg)单药用于所有成人慢性1-6型慢性丙肝病毒(HCV)感染。

以上三种药物目前占据了丙肝治疗市场的大部分市场。也为Gilead公司带来了百亿美元的年收入。索非布韦的成功研制无疑是近几年最为重大的药物发现。

因此，在药物市场上，索非布韦的合成中必须的五氟苯酚也成为各家医药公司和化工企业研发的重点。同时，作为液晶材料的一个重要的原料，该产品也收到越来越多液晶原料供应商的关注。

目前，国际上对于五氟苯酚的制备方法报道大致有如下几种。

1)六氟苯碱性水解。该方法在Journal of Organic Chemistry；vol.56；nb.26；(1991)；p.7350–7354等文章中有所报道。