[发明专利]一种含有恩格列净和盐酸二甲双胍的药物组合物

说明书

本发明公开了一种含恩格列净和盐酸二甲双胍的药物组合物，含有填充剂、粘合剂、助流剂、润滑剂，其中粘合剂为9‑11％；本发明还公开了一种制备恩格列净和盐酸二甲双胍药物组合物的方法。本发明所公开的恩格列净和盐酸二甲双胍药物组合物硬度大，溶出迅速，片间溶出度RSD小。

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体的说涉及到含有恩格列净和盐酸二甲双胍的药物组合物。

背景技术

II型糖尿病的发病率越来越高，其并发症(如糖尿病足、目盲、肾衰竭等)不仅影响到患者的生活质量，并且有可能导致寿命的缩短。

恩格列净(empagliflozin)是一种口服的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)的抑制剂。SGLT-2是主要负责从肾小球滤液中再吸收葡萄糖进入体循环的运输者，通过抑制SGLT-2，恩格列净减少了肾对滤过葡萄糖的再吸收，并降低了葡萄糖的肾阈值，从而增加了尿糖的排泄。盐酸二甲双胍是经典的降糖药物，可以降低II型糖尿病患者空腹及餐后的高血糖。

恩格列净/盐酸二甲双胍片为恩格列净和盐酸二甲双胍的复方制剂。经大鼠口服糖耐量实验研究显示，恩格列净和盐酸二甲双胍单独口服以及同时给药均能够降低血糖水平，并且同时给药的降糖作用(降低63％)显著高于单独给予恩格列净(降低37％)或盐酸二甲双胍(降低39％)组，显示出恩格列净/盐酸二甲双胍片具有更好的降糖效果。

恩格列净/盐酸二甲双胍片是由勃林格殷格翰公司开发用于治疗糖尿病的复方制剂。2015年5月，欧盟批准恩格列净/盐酸二甲双胍的上市申请。2015年8月，FDA批准恩格列净盐酸二甲双胍复方上市。目前中国尚未批准该药的进口，国内尚无产品上市。

恩格列净原料为白色至微黄色的粉末；极微溶于水(pH1.0、pH4.0、pH7.4水介质中都是极微溶解)，微溶于乙腈、50％甲醇、乙醇，溶于50％乙腈，略溶于甲醇，几乎不溶于甲苯。盐酸二甲双胍原料为白色结晶性粉末；无臭。易溶于水，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在氯仿或乙醚中不溶。

在专利申请《吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法》(申请号200580006944.9)中，提出包含恩格列净的通式化合物可以与二甲双胍组合使用，或包含在同一制剂中；但此专利申请没有公开两个药物作为同一制剂时的处方；《使用SGLT-2抑制剂的组合治疗及其药物组合物》(申请号200780041878.8)公开了恩格列净与二甲双胍的组合及其用于I型糖尿病、II型糖尿病用途等。指出组合物的剂型包括可药用载体及助剂，剂型可包括片剂、胶囊、小胶囊等。还公开了所选用的药用载体可以为玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸等。但未公开具体处方。

《药物组合物、药物剂型、其制备方法、治疗方法及其用途》(申请号201080044077.9)公开了SGLT-2与二甲双胍的固体制剂，还公开了处方，具体为粘合剂为3.9－8.3％，填充剂1为2.3－8.0％、填充剂2为0－4.4％、填充剂3为0－33％，润滑剂为0.7－1.5％，助流剂为0.05－0.5％，崩解剂为0.00－3.0％。在这一处方中，因粘合剂的量偏少，当制成片剂时，所制得的片剂，会存在硬度小，从而引起脆碎度不合格，不利于后续包衣工序的进行；同时最终的片间的溶出RSD偏大，15min溶出RSD超过10％，这将可能导致日间血药浓度有较大变异，引起血糖波动。

因此从提高药品质量的角度出发，需要有一种制剂处方和合适的生产工艺，使制备得到的复方制剂具有良好的溶解性的同时，具有较大的硬度，更小的片间溶出RSD。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有恩格列净与二甲双胍的药物组合物。