[发明专利]一种盐酸阿雷替尼中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种盐酸阿雷替尼中间体的合成方法，1）以2‑溴‑2‑甲基丙酸为起始原料，加入氯化亚砜进行氯化反应得到化合物1；2）向步骤1）所得的化合物1中加入乙基苯，并加入无水三氯化铝作为催化剂，取代反应得到化合物2；3）将步骤2）所得的化合物2溶于有机溶剂中，加入HC(OMe)₃，并加入催化剂氯化锌，加热回流至反应完全，重排反应得到化合物3；将步骤3）所得的化合物3溶于有机溶剂中，加入碘，再加入碘酸催化反应，生成化合物4；5）在碱性条件下，对化合物4进行水解，得到目标产物盐酸阿雷替尼中间体。本合成方法，操作简单，收率高，成本更低。

技术领域

本发明涉及一种盐酸阿雷替尼中间体的合成方法。

背景技术

盐酸阿雷替尼用于治疗晚期(转移性)ALK阳性非小细胞肺癌，适用于经另一种治疗药物-克唑替尼治疗后恶化或不对其耐受的患者。本专利涉及的物质为盐酸阿雷替尼合成反应的一种关键中间体。

该中间体的化学名为：2-(4-乙基-3-碘)苯基-2甲基-丙酸，分子式为：C₁₂H₁₅IO₂，英文名为2-(4-EthyL-3-iodoPhenyL)-2-methyLpropanoic acid，结构式为：

目前该物质文献报道或申请专利的合成路线较少，且存在反应过程操作复杂，成本较高，产率低等不足之处。

发明内容

本发明提供了一种盐酸阿雷替尼中间体的合成方法，操作简单，收率高，成本更低。

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案是这样的，一种盐酸阿雷替尼中间体的合成方法，包括以下步骤：

1)以2-溴-2-甲基丙酸为起始原料，加入氯化亚砜进行氯化反应得到化合物1；

2)向步骤1)所得的化合物1中加入乙基苯，并加入无水三氯化铝作为催化剂，取代反应得到化合物2；

3)将步骤2)所得的化合物2溶于有机溶剂中，加入HC(OMe)₃，并加入催化剂氯化锌，加热回流至反应完全，重排反应得到化合物3；

4)将步骤3)所得的化合物3溶于有机溶剂中，加入碘，再加入碘酸催化反应，生成化合物4；

5)在碱性条件下，对化合物4进行水解，得到目标产物盐酸阿雷替尼中间体。

为了使化合物1更充分反应，优选地，步骤1)中化合物1和氯化亚砜的摩尔比为1：1～1：1.5。

步骤2)中化合物1和化合物2的摩尔比为1：1～1：1.5；化合物1和三氯化铝的摩尔比为1：1～1： 1.5。

为了减少副反应，步骤2)的具体过程是将乙基苯溶于有机溶剂，冷冻降温至-5摄氏度以下，将溶于有机溶剂的化合物1，缓慢滴加入，再分批加入无水三三氯化铝，取代反应得到化合物2；其中，所述的有机溶剂为四氯化碳、乙酸乙酯、丙酮、正己烷、乙腈中的一种或2种以上任意比例的混合。

步骤3)中化合物2和三甲氧基甲烷的摩尔比为1：1～1：1.5，氯化锌的加入量为化合物2质量的5％。步骤3)中有机溶剂为四氯化碳、乙酸乙酯、丙酮、正己烷、乙腈中的一种或几种；