[发明专利]一类麦角碱衍生物及其在预防和治疗精神疾病的用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化工，具体地讲，对尼麦角林碱进行结构改造所得到的衍生物的制备方法，及这类衍生物在医药领域中的应用。

背景技术

随着全球经济的高速发展，工作、生活竞争的加剧和外部环境压力的加大，在人格因素、社会心理及慢性疾病等诸多亚健康因素的影响下，抑郁症及精神与抑郁混合型疾病的发生和发展呈现出逐年上升的趋势。据世界卫生组织发布的最新报告显示，在全球已有超过3.5亿人患有抑郁性疾病。而且治愈率与发病率的落差，导致了抑郁症呈现出逐年增长的态势。随着抑郁症群体的不断扩大，这一疾病已成为人类继癌症、卒中和慢性阻塞性肺病之后的第四大慢性疾病。

从天然来源的化合物中，麦角碱是作为5-羟色胺受体、多巴胺受体和肾上腺素受体的配体。麦角碱的四环结构包含有单胺类神经递质5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素等的结构特征，所以许多天然产生的和(半)合成的麦角碱在神经传递的受体上显示出激动剂、部分激动剂和抗激动剂的活性。

天然产生的麦角生物碱的主要缺点是它们对每个单独的5-HT受体亚型缺乏选择性。有研究表明麦角林环中苯环上取代基的存在与否对麦角生物碱和多巴胺受体的相互作用有巨大的影响，空间位阻越大，亲和力越低。苯环上引入具有较大位阻且代谢稳定的基团能有效地阻止麦角生物碱与多巴胺受体结合位点的接触，故而增加对5-HT受体结合位点的亲和力和选择性。

研究发现，5-HT₆受体仅存在于中枢神经系统，主要分布在纹状体、伏核、嗅结节和大脑皮层，在杏仁核、下丘脑、小脑和海马区也有分布。有证据显示，5-HT₆受体可调控部分神经递质的分泌，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、γ-氨基丁酸和多巴胺。5-HT₆受体具有广泛的生理学作用，有报道称精神病、抑郁症、肥胖、焦虑、认知功能障碍、帕金森症等均与5-HT₆受体有关。部分安定药物(氯氮平、奥氮平、喹硫平)和抗痴呆药物(氯米帕明、阿米替林、多虑平)均为5-HT₆受体的拮抗剂，但并无选择性。啮齿类动物实验表明，选择性的5-HT₆受体的激动剂和拮抗剂均可增强其认知功能，这可能会显著改善选择性血清素再摄取抑制剂的临床效果。虽然目前已研制出许多选择性5-HT₆受体拮抗剂，但选择性5-HT₆受体激动剂仍较少。

麦角生物作为高活性的药物，具有很好的开发价值。且有研究表明，高度选择性的单靶点药物不能有效的调节复杂的人体系统。在抗精神病领域，选择性多巴胺拮抗剂氟哌啶醇现已逐步被具有更广泛受体亲和性的非典型抗精神病药物代替。研发适度调节多靶点具有更好疗效和更少副作用的药物已成为药物化学的趋势。由于麦角生物碱可与多受体作用，是设计与合成多靶点药物的非常好的原料。尼麦角林N-1、N-6位甲基和C-10位甲氧基可显著影响其对单胺受体的选择性和亲和力。其对α1肾上腺素能受体和血清素5-HT1A受体具有高亲和力，对α2肾上腺素能受体和5-HT2受体具有中等亲和力，对多巴胺D2、D1和毒蕈碱M1、M2受体几乎无亲和力。研究表明，正常剂量下服用尼麦角林是非常安全的，尚无报道表明尼麦角林会导致纤维化病变；且具有治疗抑郁症的潜的临床应用。

发明内容

本发明设计以10-甲氧基麦角醛或10-甲氧基麦角醇为关键中间体，以尼麦角林母体，对其C-8位侧链进行修饰。尼麦角林水解得10α-甲氧基-1-甲基-9，10-二氢麦角醇，后将其氧化成醛。合成路线如下所示。

关键中间体合成路线

本发明建立了适合10α-甲氧基-1-甲基-9，10-二氢麦角醇的温和高效的氧化方法，即通过Swern氧化将麦角醇氧化成醛。然后通过对醇或醛的衍生化得到式I结构的新化合物，最后对所得的式I结构的化合物进行活性筛选。

本发明的目的是提供一类新的具有选择性5-HT6激动剂活性的麦角碱类衍生物及其制备方法。建立适合10α-甲氧基-1-甲基-9，10-二氢麦角醇的温和高效的氧化方法，然后通过对醇或醛的衍生化得到式I结构的化合物，并对式I结构的新化合物进行活性筛选，指出其在疾病的预防或治疗上的用途。具有显著的市场和社会价值。

附图说明

图1为(二、化合物活性测定：1.4拮抗剂制备)拮抗剂浓度连续稀释示意图

具体实施方式