[发明专利]柳胺酚晶型I、其制备方法及其应用

说明书

公开了柳胺酚晶型I、其制备方法及其应用。该晶型以2θ角度表示的XRPD在衍射角8.06±0.2、14.058±0.2、15.166±0.2、16.117±0.2、18.528±0.2、19.861±0.2、20.113±0.2、22.168±0.2、23.097±0.2、23.797±0.2、24.239±0.2、24.425±0.2、26.854±0.2、27.427±0.2、28.29±0.2、32.085±0.2、32.49±0.2、36.624±0.2、38.045±0.2度处具有特征峰。该晶型具有优良的理化性质和成药性能，制备方法简单，晶型吸湿性小，具有良好的稳定性，重现性好。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及柳胺酚晶型I、及其制备方法和应用。

背景技术

药物多晶型是指药物活性成分(API)存在两种及以上不同的晶体形态。目前市售的小分子药物中，有约90％左右的药物是以晶体形态给药。这是由于晶体形态比其它状态，如无定形或液态，具有明显的物理化学性能和工艺处理的优势，具有优良的物理和化学稳定性能，能够有效排除杂质成份，优良的加工性能。这些优点对于药物的质量和工艺过程都产生积极的影响。因此，晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。

晶型研究包括晶体发现和晶型优选两个阶段。在晶体发现阶段，主要采用多种结晶手段，如熔融结晶、溶液挥发、快速冷却和混悬法的结晶方法，通过改变结晶条件、溶剂、温度、速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素，采用高通量样品制备平台，同时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段，制备和发现新的晶型。在晶型优选阶段，要对于新的晶型工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如X-射线衍射、固体核磁共振、拉曼光谱、红外光谱等手段进行晶型晶体表征。另外，要采用DSC、TGA、DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定、物理状态稳定性、可加工性等进行研究。最后选择最为优选地固体形态进行开发。

一般晶型筛选研究包括以下几个部分：

(1)用于研究的药物批次的性质。

(2)为了对稳定晶型状态进行定性以及检测其中可能存在的溶剂或水合态，需要对与不同溶剂平衡后晶体发生的变化进行监测。一般合成与分析实验是在试剂温度25℃下进行。但为了评价温度效应，部分条件选择50℃。

(3)从选定的溶剂中结晶或沉淀，来检测亚稳态和稳定态。晶体研究应该包括：

①快速冷却强制结晶

②慢慢冷却缓慢结晶

③缓慢等温挥发干燥

④快速加入不良溶剂沉淀

⑤在压力下的状态变化

4-羟基水杨酰苯胺(柳胺酚)，其结构式为：

柳胺酚目前用于胆囊炎、胆道炎、胆石症，作用机制与去氢胆酸相似，能增加肝血流量，改善肝功能，可使胆汁中水分显著增加。利胆作用较去氢胆酸强，能使Oddi括约肌松弛。此外尚有降低血胆固醇作用。在发明人前期的研究中，发现了柳胺酚对核糖核苷酸还原酶(RR)的抑制作用，可抑制多种肿瘤细胞的生长，单独用药或者与拉米夫定联用时可以抑制乙肝病毒的复制。此外，发明人发现柳胺酚还能抑制酪氨酸酶，具有潜在的美白功效。因此柳胺酚既可用于医药，也可用于化妆品。

目前未发现关于柳胺酚晶型的报道。

发明内容

本发明在综合采用新的结晶成核方式和结晶条件的基础上，研究制备了一种柳胺酚的新晶型I。研究发现，所述晶型吸湿性小，稳定性好，并能形成规整的晶体型态，因而有利于药物的工艺处理和物化性能的改善，提高成药性能。