[发明专利]一种2-氨基嘧啶类化合物的药用组合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种2‑氨基嘧啶类化合物的药用组合物。具体地，本发明提供了一种包含N‑((5‑((5‑氯‑4‑((萘‑2‑基)氨基))嘧啶‑2‑基)氨基)‑2‑((N‑甲基‑N‑二甲氨基乙基)氨基)‑4‑甲氧基苯基)丙烯酰胺的药用组合物，以及制备所述药用组合物的方法。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体地说，本发明涉及化合物N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的药用组合物，以及制备该药用组合物的方法。

背景技术

表皮生长因子受体(EGFR)，一种受体酪氨酸蛋白激酶，调控了细胞的增殖、存活、粘连、迁移与分化。EGFR在多种肿瘤细胞中过度活化或持续活化，比如肺癌、乳腺癌、前列腺癌等。阻断EGFR和Erb-B2的活化已被临床验证为主导的方法来靶向治疗肿瘤细胞。两种靶向EGFR的小分子抑制剂，吉非替尼和厄洛替尼，得到了美国FDA的快速批准用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，这些患者对常规化疗已经失去反应。

EGFR活化突变阳性的NSCLC患者对EGFR-TKI(EGFR-酪氨酸激酶抑制剂)的反应率显著高于EGFR野生型NSCLC患者，无进展生存(PFS)期和总生存(OS)期也显著延长。但尽管如此，大部分EGFR突变阳性患者的PFS不超过12～14个月，即对TKI发生了耐药。获得性耐药的机制及其临床应对策略成为靶向治疗领域的又一研究热点。

N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，化学结构如式I所示。式I所示化合物是选择性抑制EGFR T790M突变的EGFR抑制剂，可以克服现有药物吉非替尼、厄洛替尼等诱发的耐药，对野生型EGFR抑制活性弱。然而，本领域尚缺乏适应N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺给药的药用组合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种适应N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺给药的药用组合物。

本发明的第一方面，提供了一种含有式I所示化合物的药用组合物，

所述药用组合物经由粉末直接压片法制备，所述药用组合物包括式I化合物、填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂。

在另一优选例中，所述填充剂选自下组：淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、山梨醇、甘露醇，或其组合；和/或

所述助流剂为滑石粉或胶态二氧化硅；优选胶态二氧化硅；和/或

所述润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其组合；优选硬脂富马酸钠；和/或

所述崩解剂选自下组：干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种；优选低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠；更优选地为低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠。

在另一优选例中，在所述的药用组合物中，所述的式I化合物的粒径为10-150μm，优选为30-100μm。

在另一优选例中，所述填充剂为甘露醇和微晶纤维素；优选地，所述的填充剂中，甘露醇和微晶纤维素的重量比为(1.5～9)：1，优选地为(1.8～8)：1，更优选地为(3～7.6)：1。