[发明专利]一种基于聚氨酯和含氨基活性物质的纳米载药转运材料及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物分子技术领域，具体为一种基于聚氨酯和含氨基活性物质的纳米载药转运材料及其制备方法。

背景技术

对药物分子的包裹以往采用与人体生物相容的两亲性聚合物。聚合物的疏水端和药物分子的相容性往往决定了载药量和制剂的稳定性。通常需要应用溶解度参数理论选择合适的聚合物，以增强胶束核心同药物的亲合力，从而得到可靠的稳定性。同时离子间的相互作用是促进这种稳定性的重要因素。但是药物分子的结构多种多样，无论从聚合物分子设计角度还是合成工艺本身，都会带来包括是否得到可靠稳定性等一系列复杂的问题需要回答。为了提高两亲性聚合物对药物分子的包封率，乙二醇，丁醇，甘油，聚甘油酯， PVA，等助乳化剂被加入，以提高形成胶束工艺油水转换过程中，药物分子的稳定性。但是不合适的助乳化剂往往带来其它副作用或者难以实现体内转运的技术途径的其它诉求. 例如,尽管这种稳定性在中性PH值条件下可靠。当胶束处于细胞溶酶体内酸性环境中，胶束核心同药物的亲合力会变得相当脆弱，可能导致药物分子的过早释放和酶解。

采用含有质子海绵效应的两亲性聚合物能够有效保护大部分药物分子不被溶酶体的酶降解，药物分子通过细胞溶酶体特定的转运通道能够到达细胞质内。但是药物分子仍然可能被转移出细胞外，药物分子的毒性带来了副作用。

目前并没有可以数据化的清晰机理表明, 如何促进各种物质从细胞质转移进入细胞核，我们能够看到的是细胞核的核孔具有典型的选择性，遵循物质在细胞质和细胞核之间的“自然传递机制”进入细胞核。因此过去被证明具有一定疗效的药物，因为制剂的药物分子不被细胞核所选择，在细胞质中的逃逸，带来了副作用，例如紫杉醇，阿霉素等。

发明内容

本发明的目的在于提供一种药物和活性生物分子的包裹和体内转运材料和制备工艺， 以解决以下系统性的关于药物分子在体内转运所面对的问题。如何包裹不同溶解度参数的药物分子，如何保护药物分子通过细胞溶酶到达细胞质内，如何防止药物分子被转移出细胞外，和如何利用物质在细胞质和细胞核之间的“自然传递机制”将药物分子转运入细胞核，从而降低药物分子同细胞和机体不相容带来的毒副作用。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种基于聚氨酯和含氨基活性物质的纳米载药转运材料，所述载药纳米微胶囊的囊壁材料由生物相容性多元醇聚合物、异氰酸酯、多元醇扩链剂、乙烯-四氟乙烯共聚物、聚偏氟乙烯和含氨基活性物质组成；所述载药纳米材料的含氨基活性物质有氨基酸、多肽、蛋白质或氨基酸类生物表面活性剂，其部分或全部存在于微胶囊的囊壁和微胶囊内层水相当中；所述载药纳米胶囊可以在聚氨酯纳米胶囊的合成工艺之中或者之后接枝氨基酸、多肽、蛋白质和基因分子，以形成对特定疾病部位的靶向作用；所述载药纳米材料通过乳化工艺形成的水包油包水(W/O/W)的纳米尺寸大小的微胶囊。

优选的，所述生物相容性多元醇聚合物为拓扑分子极性表面积小于65的亲水或亲油聚合物多元醇的至少一种；如聚己内酯， 聚乙二醇， 聚乳酸，聚羟基乙酸，聚丁二酸丁二醇酯（PBS）及其共聚物；聚-β-羟基丁酸酯(PHB)，聚乙烯醇(PVA)；

所述异氰酸酯为六亚甲基二异氰酸酯( HDI), 异佛尔酮二异氰酸酯_(IPDI)；L-赖氨酸二异氰酸酯 (LDI)、4,4'-二环己基甲烷二异氰酸酯(HMDI) 中的至少一种；

所述多元醇扩链剂为分子量小于1000的亲水或亲油聚合物多元醇的中的至少一种，如乙二醇，丙二醇，丁二醇，N-甲基二乙醇胺，二羟基丙酮，二羟基丙酸，二羟基丁酸；

所述氨基酸为大自然常见的氨基酸的一种或多种，如蛋氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，色氨酸，缬氨酸，苯丙氨酸，赖氨酸，苏氨酸，谷氨酸，精氨酸，天门冬氨酸，胱氨酸，L－多巴；

所述多肽为人体的多活性物质，涉及人体的激素、神经、细胞生长和生殖等各个领域， 如精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸RGD；

所述氨基酸类生物表面活性剂，如谷氨酸，甘氨酸，丙氨酸，肌氨酸等氨基酸的盐或连接含有C6~C18的亲油基团的表面活性剂。

优选的，微胶囊的囊壁和微胶囊内层水相的氨基酸，多肽，蛋白质或氨基酸类生物表面活性剂对水溶性和油溶性药物或生物分子的络合或乳化。

优选的，载药纳米胶囊的合成工艺之中接枝叶酸, 氨基酸, 多肽, 蛋白质, 基因等水溶性分子，利用富余的异氰酸根基团同水溶性分子中的羟基或氨基缩合反应，以完成接枝反应。